雙重血漿置換治療抗NMDAR腦炎療效分析

張熙熙 孟嬌 陳麗麗

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。隨著神經(jīng)免疫學(xué)研究的進(jìn)展和綜合學(xué)科的發(fā)展，人們對(duì)血漿置換治療抗NMDAR腦炎認(rèn)識(shí)逐漸提高。血漿置換作為抗NMDAR腦炎的一線免疫治療方法安全有效。與單純血漿置換相比，雙重血漿置換（DFPP）僅需少量血漿或白蛋白即可有效清除致病抗體。而DFPP治療抗NMDAR腦炎臨床報(bào)道較少。本文探討雙重血漿置換治療抗NMDAR腦炎的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019年4月至12月10例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料，血清抗NMDAR抗體均陽(yáng)性。男3例，女7例；年齡19～64歲，平均（34.5±12.0）歲。所有患者均接受血漿置換治療。所有患者均急性或亞急性起病，臨床癥狀主要以癲癇伴精神行為異常、意識(shí)水平下降、言語(yǔ)障礙。1例患者伴有眼陣攣，2例患者伴有肌陣攣，1例患者有發(fā)熱前驅(qū)癥狀，1例患者有子宮頸癌病史。所有患者均行腰椎穿刺，腦脊液（CSF）檢查顯示：2例潘氏試驗(yàn)陽(yáng)性，1例CSF蛋白及氯化物輕微升高，CSF白細(xì)胞均正常。所有患者腦電圖均提示輕-中度異常，其中6例患者出現(xiàn)中至高幅復(fù)合δ波彌漫分布。頭顱磁共振（MRI）檢查8例患者額顳頂葉皮層信號(hào)改變，2例未見(jiàn)明顯異常。

1.2 治療方法 10例患者先接受靜脈注射免疫球蛋白和大劑量激素沖擊治療，同時(shí)給予抗癲癇、抗精神癥狀等對(duì)癥支持治療，2例患者聯(lián)合免疫抑制劑治療。6例患者病情加重，出現(xiàn)通氣功能障礙轉(zhuǎn)監(jiān)護(hù)室，1例合并肺部感染。經(jīng)家屬同意后10例患者隨后均接受雙重血漿置換治療，均行股靜脈置管建立臨時(shí)通路，使用百特plasauto血漿置換治療儀進(jìn)行床旁DFPP治療，采用OP-08W膜型血漿分離器作一級(jí)濾器，EC40W膜型血漿成分分離器作二級(jí)濾器。血流速度100～120ml/h，血漿分離速度20～30ml/min，棄漿量為分漿量的10%，普通肝素抗凝。置換量為1.5個(gè)血漿量。血漿量（L）=（1-血細(xì)胞比容）×體重（kg）×0.065。每次補(bǔ)入新鮮冰凍血漿300ml，治療前地塞米松2mg靜脈注入。每次DFPP治療間隔1～2d，3～5次為1個(gè)療程。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 10例患者共接受DFPP治療48次，其中1例患者接受3次DFPP治療，其余9例患者均進(jìn)行5次DFPP治療。

2.2 療效評(píng)估 所有患者接受DFPP治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，癲癇控制，意識(shí)水平恢復(fù)，其中2例遺留有記憶力下降。10例患者DFPP治療后血清抗NMDAR抗體滴度均有減低或轉(zhuǎn)為陰性（其中7例轉(zhuǎn)為陰性、3例抗體滴度明顯減低）。DFPP治療前后各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)變化見(jiàn)表1。

2.3 DFPP的不良反應(yīng) 管路凝血1例次，低血壓1例次，無(wú)血漿過(guò)敏反應(yīng)、出血、胸悶等反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1 血漿置換治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況（±s）

表1 血漿置換治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況（±s）

項(xiàng)目 DFPP治療前 DFPP治療后 P值凝血酶原時(shí)間（s） 13.65±0.64 14.56±0.54 0.007部分凝血酶原時(shí)間（s） 32.4±2.54 63.06±12.47 0.001纖維蛋白原（g/L） 3.27±0.52 2.02±0.29 0.001血小板（×109/L） 244.8±36.5 213.4±11.9 0.008血白蛋白（g/L） 32.92±2.37 34.42±1.53 0.088血球蛋白（g/L） 28.41±2.84 18.06±2.18 0.001免疫球蛋白IgG（g/L） 11.19±3.39 8.08±2.04 0.001免疫球蛋白IgM（g/L） 1.33±0.49 0.88±0.35 0.002免疫球蛋白IgA（g/L） 2.26±1.26 1.38±0.95 0.002

3 討論

抗NMDAR腦炎是由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是以自身IgG1和IgG3抗體特異性識(shí)別自身神經(jīng)元表面NMDA受體的GluN2B和GluN1。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，約有80%抗NMDAR腦炎患者為女性，伴卵巢畸胎瘤的發(fā)生率隨年齡的增加而逐漸升高，本文10例患者女性占70%（7/10），平均年齡（34.5±12.0）歲（19～64歲），其中1例伴發(fā)子宮頸癌，目前非卵巢畸胎瘤與抗NMDAR腦炎是否相關(guān)尚不清楚?？筃MDAR腦炎臨床表現(xiàn)主要為癲癇，運(yùn)動(dòng)障礙，言語(yǔ)功能障礙、認(rèn)知功能障礙并伴有精神行為異常變化等。10例患者均有癲癇和精神異常，其中1例患者伴有眼陣攣，2例患者伴有肌陣攣，國(guó)外亦有文獻(xiàn)報(bào)道抗NMDAR腦炎患者伴發(fā)眼陣攣及肌陣攣［1-2］。10例患者急性或亞急性起病，病程中均出現(xiàn)不同程度的通氣功能障礙，6例患者需呼吸機(jī)輔助呼吸。腦電圖通常表現(xiàn)為局灶性或彌漫性慢波或節(jié)律異常，可出現(xiàn)δ刷狀波［3］。10例患者腦電圖均有異常，其中6例患者出現(xiàn)中至高幅復(fù)合δ波彌漫分布?？筃MDAR腦炎MRI表現(xiàn)無(wú)特異性，在皮質(zhì)（大腦、小腦）或皮質(zhì)下（海馬、基底節(jié)、白質(zhì)）區(qū)域有異常信號(hào)或正常［4-5］，據(jù)報(bào)道50%～70%該類患者M(jìn)RI可能存在異常信號(hào)［6-7］，本資料中，8例患者M(jìn)RI信號(hào)異常，主要額顳葉皮層信號(hào)改變。血液和腦脊液抗體檢測(cè)對(duì)診斷有重要意義，10例患者血清抗NMDAR抗體均為陽(yáng)性，腦脊液細(xì)胞數(shù)正常，CSF蛋白及氯化物正?；蜉p度升高。

血漿置換可以作為抗NMDAR腦炎的一線免疫治療方法［8-9］，但單純血漿置換每次約需要新鮮冰凍血漿3000～4000ml，臨床上常因不能及時(shí)、持續(xù)、足量地獲得需要大量血漿而耽誤患者的治療時(shí)機(jī)而影響療效。另外大量血漿輸入帶來(lái)的過(guò)敏反應(yīng)以及疾病傳播等問(wèn)題不容忽視。DFPP是通過(guò)二次分離選擇性去除血漿中抗原、抗體、免疫復(fù)合物或其他有害物質(zhì)的血液凈化技術(shù)，僅需少量血漿或白蛋白即可有效清除致病抗體，達(dá)到治療目的。血漿置換已經(jīng)在多種自身免疫性疾病的治療中取得確切療效，本文證實(shí)DFPP亦是治療此病的有效方法。10例患者均接受DFPP治療，共治療48次，1例接受3次DFPP治療，其余9例均經(jīng)過(guò)5次DFPP治療，10例患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)。目前推薦的一線免疫治療方法為激素沖擊治療、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換或者三者聯(lián)合應(yīng)用。10例患者進(jìn)行大劑量激素沖擊治療聯(lián)合靜脈輸注免疫球蛋白治療無(wú)效，DFPP仍是一種有效的治療方法。Smith等學(xué)者亦報(bào)道一例抗NMDAR腦炎患者經(jīng)大劑量激素沖擊治療無(wú)效后接受血漿置換治療后效果顯著［10］。Nunez-Enamorado等認(rèn)為血漿置換治療抗NMDAR腦炎療效更迅速而有效［11］。DFPP治療抗NMDAR腦炎的機(jī)制主要有：DFPP可以有效去除血漿中大分子致病物質(zhì)，包括抗原、抗體、免疫復(fù)合物及其他致病物質(zhì)，抗NMDAR腦炎由抗體介導(dǎo)免疫反應(yīng)，DFPP可有效清除血漿抗NMDAR抗體從而迅速遏制病情，緩解臨床癥狀。本資料顯示，DFPP治療后免疫球蛋白IgG、IgM及IgA均明顯降低，NMDAR抗體滴度轉(zhuǎn)為陰性或明顯降低。由于抗體的迅速清除，后續(xù)聯(lián)合激素或免疫抑制劑治療可有效控制抗NMDAR腦炎。

本資料結(jié)果顯示，DFPP治療抗NMDAR腦炎較為安全。10例患者共進(jìn)行48次DFPP治療，發(fā)生1次管路凝血，1例次低血壓，無(wú)血漿過(guò)敏反應(yīng)、出血、胸悶等并發(fā)癥，無(wú)致死的嚴(yán)重不良反應(yīng)。雖然管路凝血不會(huì)對(duì)患者造成直接危害，但會(huì)影響DFPP正常進(jìn)行，因此DFPP過(guò)程中密切觀察管路凝血情況及靜脈壓跨膜壓情況，監(jiān)測(cè)凝血功能，適當(dāng)調(diào)整抗凝藥物。由于抗凝藥物的使用及凝血因子的丟失，本組患者DFPP治療后凝血酶原時(shí)間、部分凝血酶原時(shí)間有延長(zhǎng)，纖維蛋白原有所降低，但未發(fā)生出血等并發(fā)癥。血漿引起的全身性過(guò)敏反應(yīng)是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，最常見(jiàn)的癥狀為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、蕁麻疹、哮鳴和低血壓。單純血漿置換由于要輸注大量新鮮血漿存在血漿過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，而DFPP補(bǔ)充的血漿量少甚至可以用白蛋白或晶體液代替，對(duì)于血漿過(guò)敏反應(yīng)的患者仍可進(jìn)行DFPP治療。在DFPP治療過(guò)程中會(huì)發(fā)生低血壓并發(fā)癥，可能與棄漿比例過(guò)高，白蛋白及大分子物質(zhì)丟失造成血漿滲透壓下降有關(guān)，另外可能與患者本身疾病危重，容量不足等因素有關(guān)。當(dāng)治療過(guò)程中出現(xiàn)低血壓時(shí)，可適當(dāng)擴(kuò)容，補(bǔ)充白蛋白，減少棄漿量。血漿置換過(guò)程中注意觀察和及時(shí)對(duì)癥處理，能有效減少不良反應(yīng)，保證血漿置換的順利進(jìn)行。

綜上所述，DFPP治療抗NMDAR腦炎是安全有效的，對(duì)大劑量激素沖擊治療聯(lián)合靜脈輸注免疫球蛋白治療無(wú)效，DFPP仍是一種有效的治療方法。本資料10例患者臨床療效確切，但樣本量少，有待進(jìn)一步大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。DFPP治療抗NMDAR腦炎遠(yuǎn)期療效尚未確定，需結(jié)合激素或免疫抑制劑長(zhǎng)期治療，尚需進(jìn)一步隨訪觀察。