針灸對哮喘相關(guān)免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

張雪,程覓,史陽琳,盧進(jìn),尚盼盼,楊永清,2,徐玉東,2

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437;2.上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所,上海 200030)

哮喘是一種嚴(yán)重影響人類健康的呼吸系統(tǒng)疾病,具有較高的發(fā)病率,目前全球約有 3億多人受到哮喘的影響[1],其主要病理特征是慢性氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道狹窄和重塑[2]。其中,氣道炎癥是最重要的病理變化,并決定氣流受限和氣道高反應(yīng)性的程度。哮喘的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,在免疫機(jī)制方面,當(dāng)機(jī)體接觸到過敏原后,抗原遞呈細(xì)胞包括樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等將抗原提呈給T淋巴細(xì)胞,并促使T細(xì)胞向Th2和Th17方向分化,Th2和Th17細(xì)胞通過產(chǎn)生和釋放IL-4、IL-5、IL-13、IL-17A等細(xì)胞因子,促進(jìn)B淋巴細(xì)胞合成 IgE,并誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞的活化,誘發(fā)氣道慢性炎癥。由此可見,哮喘氣道炎癥是由多種免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)共同參與的級聯(lián)免疫反應(yīng)[3]。

針灸是中醫(yī)治療哮喘的獨(dú)特療法,療效確切且無毒副作用,在臨床應(yīng)用廣泛。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)針灸療法主要通過對神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)發(fā)揮治療作用[4],研究表明,針灸治療哮喘具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用,可以對哮喘機(jī)體的抗原提呈細(xì)胞、Th細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞產(chǎn)生多靶點(diǎn)和多途徑的調(diào)節(jié)作用,通過整體調(diào)節(jié)保持哮喘機(jī)體的免疫自穩(wěn)態(tài)。本文就針灸對哮喘炎癥免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為進(jìn)一步研究針灸抗哮喘的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制提供充分的文獻(xiàn)依據(jù)。

1 針灸對抗原提呈細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cells,APC)是在機(jī)體特異性免疫應(yīng)答過程中攝取、加工和處理抗原,并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞。其中,專職APC組成性表達(dá)MHC Ⅱ類分子和T細(xì)胞活化所需的共刺激分子和黏附分子,包括樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等;非專職APC僅在炎癥因子刺激下才誘導(dǎo)性表達(dá) MHC Ⅱ類分子和共刺激分子,包括內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮及間質(zhì)細(xì)胞等[5]。

樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)來源于造血干細(xì)胞,由骨髓樣干細(xì)胞和淋巴樣干細(xì)胞分化發(fā)育而來,廣泛分布在包括肺臟在內(nèi)的大多數(shù)器官中。DC作為目前已知抗原提呈能力最強(qiáng)的專職 APC,是聯(lián)接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁,參與哮喘發(fā)病以下兩個(gè)階段[6],第一階段DC識(shí)別、攝取抗原,并移行到次級淋巴組織;第二階段,在淋巴組織中激活初始 T細(xì)胞,使其分化成相應(yīng)的效應(yīng)T細(xì)胞,發(fā)揮免疫應(yīng)答作用。哮喘的發(fā)病機(jī)制中,DC啟動(dòng)并誘發(fā) Th2細(xì)胞優(yōu)勢應(yīng)答,Th1/Th2功能失衡,導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞聚集并釋放促炎性細(xì)胞因子,從而引起氣道炎癥[7]。在炎癥狀態(tài)下針灸干預(yù)對DC功能具有一定調(diào)節(jié)作用,針刺聯(lián)合干擾素治療肝炎后DC表面CD86表達(dá)升高,分泌的細(xì)胞因子IL-12、IFN-γ的含量均明顯增加,療效優(yōu)于單純干擾素組,說明針刺在治療肝炎過程中提高機(jī)體抗病毒的能力與增強(qiáng) DC的功能密切相關(guān)[8]。Dong H等[9]的研究表明,針刺能夠調(diào)控DC的數(shù)量、遷移和細(xì)胞因子分泌,影響小鼠子宮內(nèi)膜的血管生成,說明對 DC功能的調(diào)控是針刺治療疾病的重要作用途徑之一。迄今為止,針刺對哮喘機(jī)體DC功能的調(diào)控作用模式尚不清楚,DC在針刺抑制哮喘Th2免疫炎癥中的作用和機(jī)制所知甚少。這些問題的研究對于揭示針刺抑制哮喘Th2型炎癥反應(yīng)的免疫學(xué)機(jī)制以及發(fā)現(xiàn)哮喘潛在治療靶點(diǎn)有重要意義。

巨噬細(xì)胞(macrophages,mφ)來源于骨髓中的前體細(xì)胞分化的單核母細(xì)胞,是一種單核細(xì)胞,通過吞噬作用殺滅和清除病原體及異物,介導(dǎo)炎癥反應(yīng)并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及抗原提呈的功能[10]。針灸能夠選擇性調(diào)控巨噬細(xì)胞的吞噬功能,在生理狀態(tài)下,針灸對巨噬細(xì)胞的吞噬功能無顯著影響;病理狀態(tài)下針灸能增強(qiáng)其吞噬能力[11]。研究表明,針刺干預(yù)免疫抑制大鼠,能增強(qiáng)腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能,巨噬細(xì)胞分泌的血清溶菌酶水平并無顯著變化,說明針刺并不影響巨噬細(xì)胞的數(shù)量[12]。艾灸治療也能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能,清除病原體,減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)[13]。

根據(jù)活化后細(xì)胞表面標(biāo)志及功能的差異,巨噬細(xì)胞大體可分為M1(經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞)和M2(替代活化巨噬細(xì)胞)型。M1型巨噬細(xì)胞由 IFN-γ和細(xì)菌脂多糖LPS誘導(dǎo)和激活,分泌促炎因子驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng);M2型巨噬細(xì)胞由Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-13誘導(dǎo)和激活,可分泌抑炎細(xì)胞因子參與抗炎反應(yīng)[14-15]。臨床研究發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘患者肺內(nèi) M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量顯著高于正常對照組[16]。Ford AQ等[17]研究表明,腹腔注射IL-4Rα＋M2型巨噬細(xì)胞可增加肺組織的過敏性炎癥反應(yīng)。Pai HJ等[18]開展的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,針灸治療能顯著改善哮喘患者的呼吸功能和臨床癥狀,降低痰液中嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量,同時(shí),顯著提高巨噬細(xì)胞數(shù)量并抑制氣道炎癥。另外,針灸能夠調(diào)控巨噬細(xì)胞極化,通過抑制 M1細(xì)胞極化,增強(qiáng)M2細(xì)胞極化促進(jìn)IL-10的分泌,發(fā)揮抗炎作用[19-20]。但是針灸能否調(diào)控哮喘機(jī)體巨噬細(xì)胞的極化,及其調(diào)控模式目前尚不清楚。

2 針灸對T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

2.1 調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞反應(yīng)平衡

T淋巴細(xì)胞,尤其是 CD4﹢輔助性 T淋巴細(xì)胞(Th)在哮喘氣道炎癥病理過程中發(fā)揮了主導(dǎo)性作用[21],Th1和Th2細(xì)胞是最早發(fā)現(xiàn)的Th細(xì)胞亞群。Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β,活化巨噬細(xì)胞和引起細(xì)胞毒作用,介導(dǎo)細(xì)胞免疫,調(diào)節(jié)免疫抗感染的功能;Th2細(xì)胞主要分泌 IL-4、IL-5、IL-9和 IL-13[22],活化 B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白,介導(dǎo)體液免疫[23],促進(jìn)變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生。哮喘是一種Th2型細(xì)胞占主導(dǎo)的Th1/Th2比例失衡的免疫疾病,Th1/Th2平衡失調(diào)在哮喘的發(fā)病、炎癥形成和氣道重構(gòu)等過程中發(fā)揮重要作用[24]。

研究表明,針灸治療能夠抑制哮喘 Th2細(xì)胞數(shù)量和活性,調(diào)節(jié)機(jī)體Th1/Th2免疫平衡,改善哮喘Th2型免疫炎癥癥狀。Dong M等[25]發(fā)現(xiàn)針刺可減輕氣道高反應(yīng)性,抑制炎癥細(xì)胞浸潤,增加肺組織中 CD4﹢Foxp3﹢的細(xì)胞數(shù)量及IFN-γ的表達(dá),降低血清中IL-5、IL-13和IL-17A的水平,提示針刺可以通過增強(qiáng)Th1和Treg的活性來減輕過敏性氣道炎癥,調(diào)節(jié)哮喘小鼠 CD4﹢T細(xì)胞亞型的平衡。Jeong HJ等[26]研究了高麗手針療法對哮喘患者外周血細(xì)胞因子產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高麗手針療法可提高血清IFN-γ與IL-4含量,糾正Thl/Th2的失衡狀態(tài),具有良好的治療哮喘的作用。Carneiro ER等[27]針刺肺俞、大椎、定喘等穴干預(yù)小鼠哮喘模型,結(jié)果顯示電針能顯著降低哮喘小鼠肺泡灌洗液(BALF)中IL-4和IL-10的分泌水平,提高IL-1和 IFN-γ的分泌水平,表明電針抑制哮喘炎癥與其調(diào)控Th1/Th2平衡相關(guān)。

2.2 調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞反應(yīng)平衡

Th17細(xì)胞是以分泌細(xì)胞因子IL-17為主要特征的CD4+輔助性 T細(xì)胞,在免疫性疾病中主要發(fā)揮促炎作用;Treg細(xì)胞是一種CD4﹢T細(xì)胞新亞群,與Th17細(xì)胞共享同一信號通路[28],能分泌表達(dá)細(xì)胞毒 T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA -4),并影響樹突狀細(xì)胞的功能;還能分泌IL-10、TGF-β和IL-35等多種細(xì)胞因子,降低炎癥反應(yīng)[29]。

近年來,越來越多研究表明 Th17/Treg失衡在哮喘發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[30-31],而針灸可通過調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡來抑制哮喘氣道炎癥。Wei Y等[32]研究表明針刺能減少BALF中Th17細(xì)胞數(shù)量及其炎癥因子IL-17A、IL-17F、IL-22水平,減輕哮喘小鼠氣道炎癥及減少氣道黏液的分泌。張偉等[33]通過制備大鼠哮喘模型,發(fā)現(xiàn)相比于哮喘模型組,懸灸組中性粒細(xì)胞降低且BALF、脾與外周血中的IL-17均降低,該結(jié)果提示懸灸可以抑制 Th0向 Th17的分化,降低細(xì)胞因子IL-17生成,抑制中性粒細(xì)胞的募集。Kwon Y等[34]電針足三里穴干預(yù)哮喘模型,能夠增加哮喘小鼠Treg細(xì)胞數(shù)量,并抑制 IgE和 Th2類細(xì)胞因子的生成。Dong M等[25]通過針刺哮喘模型小鼠的肺俞、大椎、風(fēng)門穴,證實(shí)針刺不僅抑制氣道炎性細(xì)胞因子分泌,減輕氣道壁黏膜水腫,還能抑制 Th17細(xì)胞的數(shù)量和上調(diào) Treg細(xì)胞的數(shù)量,使Th17/Treg比例趨于平衡,抑制哮喘炎癥。

2.3 調(diào)節(jié)CD8﹢T細(xì)胞功能

CD8﹢T細(xì)胞是一類適應(yīng)性淋巴細(xì)胞亞群,分泌產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,發(fā)揮促進(jìn)或抑制氣道炎癥兩方面的作用。研究表明,CD8﹢Treg細(xì)胞能夠抑制氣道炎癥反應(yīng)[35],CD8﹢T細(xì)胞還能誘導(dǎo)DC產(chǎn)生IL-12和IL-18,調(diào)節(jié)IgE的產(chǎn)生[36];在促炎方面,CD8﹢T細(xì)胞亞群Tc9細(xì)胞可以觸發(fā)過敏性氣道炎癥,加重 Th2細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥[37];Tc17分泌IL-17和IL-21參與哮喘炎癥病理過程,其細(xì)胞比例在哮喘患者中明顯增高[38-39]。

Yang YQ等[40]研究發(fā)現(xiàn)針刺治療哮喘患者外周血中CD8﹢T淋巴細(xì)胞明顯增多,而活化的IL-2R﹢T細(xì)胞數(shù)量顯著下降。周君[41]證實(shí)埋線療法可能通過調(diào)節(jié)過敏性哮喘大鼠CD4﹢T細(xì)胞、CD8﹢T細(xì)胞及其比值,促進(jìn)細(xì)胞免疫功能恢復(fù),改善哮喘癥狀。朱英等[42]三伏天穴位貼敷減輕哮喘發(fā)作程度,并有效改善機(jī)體免疫功能,治療后哮喘患者外周血CD4﹢T細(xì)胞數(shù)量降低,CD8﹢T細(xì)胞數(shù)量升高。而何海明[43]證實(shí)艾灸可通過降低CD8﹢T細(xì)胞數(shù)量、血清IgE和IL-1水平,升高IL-1Ra表達(dá)調(diào)節(jié)哮喘的免疫紊亂,控制炎癥反應(yīng)。雖然目前CD8﹢T細(xì)胞在哮喘免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮保護(hù)性還是病理性作用仍存在爭論[44],可以肯定的是針灸能夠調(diào)節(jié)哮喘患者 CD4﹢T/CD8﹢T細(xì)胞比值,在一定程度上調(diào)整Thl/Th2細(xì)胞失衡,改善機(jī)體免疫功能。

2.4 調(diào)節(jié)其他輔助性T細(xì)胞

濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cell,Tfh)和Th9細(xì)胞等是近年來新發(fā)現(xiàn)的CD4﹢輔助性T細(xì)胞亞群,在哮喘免疫炎癥中發(fā)揮重要作用。Tfh定位于淋巴濾泡區(qū),特征性表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子 Bcl-6和分泌IL-21[45],能幫助B淋巴細(xì)胞向?yàn)V泡區(qū)遷移并建立生發(fā)中心產(chǎn)生抗體,是體液免疫的重要調(diào)控細(xì)胞亞群[46]。臨床研究顯示哮喘患者外周血中Tfh細(xì)胞顯著高于健康對照組,且與血液中總IgE呈正相關(guān),提示Tfh細(xì)胞參與了哮喘發(fā)病[47]。Th9細(xì)胞是以分泌IL-9為主要特征的CD4﹢T細(xì)胞亞群,哮喘患者外周血中Th9細(xì)胞數(shù)量、IL-9和IL-9R的表達(dá)高于健康者[48],并且與哮喘的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[49]。實(shí)驗(yàn)研究表明,哮喘模型小鼠外周血中Th9細(xì)胞比例及IL-9水平明顯高于對照組,肺組織中IL-9的mRNA表達(dá)也顯著增高[50],IL-9升高與哮喘氣道高反應(yīng)、氣道黏液分泌和氣道重構(gòu)等過程密切相關(guān)[51],說明 Th9細(xì)胞在哮喘發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。在炎癥疾病狀態(tài)下,針灸療法能夠抑制 IL-21和IL-9的表達(dá)水平,可能通過調(diào)節(jié)Tfh和Th9細(xì)胞功能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[52-54],但是針灸對哮喘炎癥中Tfh和Th9細(xì)胞的調(diào)控作用和機(jī)制仍不清楚,有待深入探究。

3 針灸對嗜酸性粒細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

嗜酸性粒細(xì)胞(Eosinophil,Eos)在過敏性哮喘等變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)病中起著重要作用。Eos分泌的細(xì)胞毒性蛋白與活性氧類可破壞支氣管上皮細(xì)胞,使其屏障保護(hù)功能受損。同時(shí),Eos能釋放白三烯C4、血小板激活因子等炎癥介質(zhì),誘導(dǎo)支氣管收縮反應(yīng)。更重要的是,Eos是控制Th1和Th2免疫應(yīng)答的重要開關(guān),通過表達(dá)IL-4、IL-13和IDO等抑制Th1細(xì)胞活性并促進(jìn)Th2型炎癥反應(yīng)[55]。Eos還通過細(xì)胞毒性和纖維化作用參與了哮喘氣道重構(gòu)的病理過程[56]。鑒于 Eos在哮喘發(fā)病過程中的關(guān)鍵作用,近年來開發(fā)出針對嗜酸性粒細(xì)胞的哮喘治療策略。其中IL-5單克隆抗體能顯著減少過敏性炎癥部位中 Eos細(xì)胞數(shù)量,改善肺功能[57]。

對嗜酸性粒細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)是針灸治療哮喘的主要作用機(jī)制之一。研究表明針刺肺俞、風(fēng)門、大椎穴,聯(lián)合拔火罐治療能改善哮喘臨床癥狀,降低患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量[58]。作為針灸效應(yīng)物質(zhì)載體的針灸血清同樣能夠降低哮喘模型氣道阻力和外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)[59]。Lin Q等[60]建立SD大鼠哮喘模型并對哮喘模型進(jìn)行針刺,結(jié)果顯示哮喘組 Eos數(shù)目高于正常組,且針刺之后哮喘組BALF中Eos細(xì)胞總數(shù)降低。Nurwati I等[61]研究發(fā)現(xiàn)針刺OVA哮喘模型小鼠的肺俞和足三里可降低肺組織中 Eos及中性粒細(xì)胞數(shù)量,進(jìn)而減輕慢性哮喘小鼠的炎癥反應(yīng),防止氣道重塑。Carneiro ER等[27]研究顯示針刺能夠降低哮喘模型BALF中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù),而且針刺調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞與IL-4和IL-10呈正相關(guān),而與IL-1與IFN-γ的產(chǎn)生呈負(fù)相關(guān),提示針刺可能通過調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞平衡細(xì)胞間Th1/Th2免疫反應(yīng)。以上研究表明,針刺抗哮喘能夠顯著調(diào)控Eos細(xì)胞數(shù)目,但是對氣道炎癥局部Eos分化發(fā)育和遷移聚集的調(diào)節(jié)作用和機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

4 針灸對肥大細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

肥大細(xì)胞(mast cells,MCs)是一種非特異性免疫細(xì)胞,在肺組織中主要分布在小支氣管黏膜下層、黏膜層的微血管周圍,與 IgE介導(dǎo)的哮喘過敏反應(yīng)關(guān)系密切。在哮喘氣道炎癥反應(yīng)中,Th2細(xì)胞因子和IgE等刺激MCs,釋放組胺、肝素、類胰蛋白酶、白三烯、IL-4和IL-13等炎癥介質(zhì)參與氣道炎癥反應(yīng)[62-63],且肥大細(xì)胞分布于哮喘患者氣道平滑肌束中,是確定哮喘表型的重要因素[64]。研究表明肥大細(xì)胞浸潤哮喘患者的氣道黏液腺體,表現(xiàn)出脫顆粒的特征,并且與氣道黏液阻塞程度呈正相關(guān),表明肥大細(xì)胞在調(diào)節(jié)哮喘呼吸道黏液分泌中起重要作用[65]。肥大細(xì)胞蛋白酶的特異性抑制劑以及肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑被證實(shí)可以用來治療和預(yù)防哮喘等變態(tài)反應(yīng)性炎癥疾病[66]。

研究表明針灸對經(jīng)穴區(qū)和病灶部位的肥大細(xì)胞具有明顯調(diào)節(jié)作用,在生理狀態(tài)下針灸能夠增加穴區(qū)局部肥大細(xì)胞數(shù)與脫顆粒[67-68],肥大細(xì)胞脫顆粒釋放的組胺、5-羥色胺、類胰蛋白酶等介質(zhì)與經(jīng)穴敏化密切相關(guān)[69]。病理狀態(tài)下針灸后病灶區(qū)肥大細(xì)胞脫顆粒率明顯減少,具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用[70],比如電針顯著降低腸易激綜合征大鼠結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量和脫顆粒程度[71]。有研究表明,針刺迎香穴和肺俞穴能夠明顯減少變應(yīng)性鼻炎模型大鼠的鼻黏膜肥大細(xì)胞數(shù)目,改善炎癥反應(yīng)[70]。抑制肥大細(xì)胞脫顆?？赡苁轻槾讨委熥儜?yīng)性鼻炎早期反應(yīng)的重要作用機(jī)制之一,這種抑制可能部分通過下調(diào)SP、CGRP、VIP等促炎神經(jīng)肽來實(shí)現(xiàn)[72]。研究顯示,在哮喘的病理狀態(tài)下,經(jīng)穴區(qū)的肥大細(xì)胞參與了“肺俞”“定喘”等腧穴的敏化現(xiàn)象,這一過程主要與肥大細(xì)胞脫顆粒關(guān)系密切,并且隨著疾病程度的發(fā)展,哮喘模型腧穴的敏化會(huì)出現(xiàn)“擴(kuò)散”現(xiàn)象,敏化點(diǎn)處單位面積內(nèi)的肥大細(xì)胞數(shù)量處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)[73]。但是針灸治療哮喘對肥大細(xì)胞穩(wěn)定性等功能的調(diào)節(jié)作用以及相關(guān)機(jī)制未見報(bào)道,尚不明確,值得進(jìn)一步深入研究。

5 針灸對其他哮喘相關(guān)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells,NK)是機(jī)體固有免疫的一部分,可直接殺傷病原體或被感染的靶細(xì)胞,也可通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能,促進(jìn)Th1淋巴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫。NK細(xì)胞能夠分泌促炎細(xì)胞因子IL-13、GM-CSF和TNF-α等誘發(fā)哮喘炎癥反應(yīng)。但NK細(xì)胞也分泌 IL-10、IFN-γ等抗炎因子,抑制氣道炎癥的發(fā)生和發(fā)展[74]。在免疫低下時(shí),電針足三里穴能提高脾臟β-內(nèi)啡肽的水平,通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性 IFN-γ 的生成增強(qiáng)NK細(xì)胞的功能活性[75]。

固有淋巴細(xì)胞(innate lymphoid cells,ILCs)是一類不同于T細(xì)胞和B細(xì)胞的新的淋巴細(xì)胞亞群,其中Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞(ILC2s)可以促使適應(yīng)性 Th2細(xì)胞誘發(fā)肺部過敏性炎癥反應(yīng)[76],能夠分泌 IL-5和IL-13等Th2類細(xì)胞因子[77],啟動(dòng)和維持Ⅱ型免疫反應(yīng),在哮喘發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。哮喘患者的痰、外周血與BALF中ILC2s數(shù)量顯著增加,且與患者呼吸能力下降顯著相關(guān),可能是潛在的哮喘治療靶向細(xì)胞[78-80]。近年來,ILC2s在哮喘免疫炎癥中的作用受到越來越多的關(guān)注,成為新的研究熱點(diǎn)[81-84],其在針灸抗哮喘中的作用有待深入探索。

6 總結(jié)與展望

綜上所述,哮喘氣道炎癥發(fā)病機(jī)制涉及到固有免疫和獲得性免疫,細(xì)胞免疫和體液免疫等的變化,其中樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞均扮演重要角色,并且這些免疫細(xì)胞在功能上相互作用、相互聯(lián)系,形成引發(fā)哮喘氣道炎癥的復(fù)雜的免疫細(xì)胞作用網(wǎng)絡(luò)。免疫調(diào)控作用是針灸抗哮喘的重要作用機(jī)制,研究表明針灸能夠促進(jìn)哮喘患者氣道 Th1/Th2和Treg/Th17免疫反應(yīng)趨于平衡,抑制Th2類細(xì)胞因子的水平,調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的數(shù)量,減少 B淋巴細(xì)胞分泌 IgE等,說明針灸可對哮喘相關(guān)免疫細(xì)胞作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行多靶點(diǎn)和多環(huán)節(jié)的動(dòng)態(tài)調(diào)控,從而發(fā)揮抑制哮喘氣道炎癥反應(yīng)的治療效應(yīng)。但是,目前大部分研究只是關(guān)注針灸對某一特定哮喘相關(guān)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用,忽略了這些免疫細(xì)胞功能上的相互作用和相互聯(lián)系。后續(xù)的研究需要在哮喘氣道炎癥復(fù)雜的免疫細(xì)胞作用網(wǎng)絡(luò)背景下,綜合整體地探討針灸對不同免疫細(xì)胞及它們參與的多免疫環(huán)節(jié)的關(guān)聯(lián)調(diào)節(jié)作用與機(jī)制。

另一方面,針灸對樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NK細(xì)胞等在哮喘炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用與分子機(jī)制研究較少或尚未開展。而且,隨著哮喘免疫機(jī)制研究快速發(fā)展,一些新型的免疫細(xì)胞,比如濾泡輔助性T細(xì)胞、Th9、ILC2s等,在哮喘發(fā)病中的作用被發(fā)現(xiàn)并證實(shí),成為哮喘研究新的前沿?zé)狳c(diǎn),但是針灸抗哮喘研究中尚未關(guān)注對這些新型免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。明確上述免疫細(xì)胞在針刺抗哮喘中的作用機(jī)制,可以更全面深入地認(rèn)識(shí)和理解針灸抗哮喘的免疫調(diào)節(jié)功能,并且可能基于針灸免疫效應(yīng)機(jī)制發(fā)掘新的哮喘免疫治療靶點(diǎn)。