糖皮質(zhì)激素受體基因與腦小血管病

李靜雅，周衛(wèi)東，2＊（通訊作者）

（1.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院 神經(jīng)病學(xué)系，河北 唐山 063210；2.應(yīng)急總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100028）

0 引言

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指由于各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征。CSVD是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。它可導(dǎo)致卒中、癡呆、情緒紊亂和步態(tài)問題等[1]。CSVD病理上包括一系列異常改變，隨著病情進(jìn)展，大多數(shù)患者出現(xiàn)不同程度的缺血性和出血性改變。CSVD主要包括白質(zhì)病變（White matter lesions，WML），血管周圍間隙增大、腔隙性梗死（LI）、深部微出血伴脂質(zhì)透明變性、皮層微梗死及微出血[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA-axis）起重要調(diào)節(jié)作用的糖皮質(zhì)激素受體（NR3C1）基因及其多態(tài)性在CSVD發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。本文將對(duì)NR3C1基因多態(tài)性與CSVD的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腦小血管病

腦小血管病是引起老年人腦卒中、認(rèn)知障礙及跌倒等的重要原因之一。CSVD是血管性認(rèn)知功能障礙（VCI）的主要原因，不僅導(dǎo)致血管性輕度認(rèn)知障礙，也占血管性癡呆（VaD）的36%-67%[3]。有研究顯示中度白質(zhì)病變（WMLs）患者跌倒的風(fēng)險(xiǎn)比輕度WMLs患者高22%，至少有一次腦梗死的患者跌倒的風(fēng)險(xiǎn)比未發(fā)生腦梗死的患者高26%。CSVD的發(fā)病機(jī)制可能與慢性缺血/低灌注、內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞、炎性反應(yīng)、遺傳等因素有關(guān)。

在鹿特丹掃描研究中，總?cè)巳褐心挲g在60-90歲的1077人中沒有任何形式WML的僅占5%。在心血管健康研究中，社區(qū)里超過65歲的3301人中，僅4.4%沒有任何異常的白質(zhì)信號(hào)影。甚至在較年輕（＜55歲）人群中，輕度WML在無癥狀個(gè)體中也不鮮見，而在不同的研究中均顯示了這種白質(zhì)改變與年齡呈正相關(guān)現(xiàn)象。

2 糖皮質(zhì)激素受體基因及生物學(xué)效應(yīng)

糖皮質(zhì)激素受體基因（NR3C1）位于5號(hào)染色體上，基因組坐標(biāo)為GRCh38，包括9個(gè)外顯子與8個(gè)內(nèi)含子。外顯子1為5'端的非翻譯序列，外顯子2編碼手提的氨基端部分，含有轉(zhuǎn)錄起始密碼子ATG，外顯子3-5編碼DNA結(jié)合區(qū)，外顯子5-9編碼激素結(jié)合區(qū)。NR3C1可產(chǎn)生兩種GR蛋白質(zhì)亞型：GRα和GRβ。它們?cè)诙嚯逆湹拈L度和結(jié)合能力上存在差異。其中具有功能性的糖皮質(zhì)激素配體結(jié)合蛋白是GRα，可以調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答基因的表達(dá)，而GRβ沒有此作用。NR3C1調(diào)節(jié)的糖皮質(zhì)激素受體（corticoid receptor，GR）參與調(diào)節(jié)多種神經(jīng)系統(tǒng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。與GR結(jié)合的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素（GCs，皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮）是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞合成和分泌的，正常人體腎上腺每天可分泌15-25 mg皮質(zhì)醇，參與調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝，影響內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)心血管功能，活化中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及抑制免疫/炎癥反應(yīng)等多種生理、病理過程，是一種強(qiáng)有力的物質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。GCs這種涉及基因表達(dá)調(diào)控的作用機(jī)制是在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核里發(fā)揮作用的。此外，GCs具有快速的作用方式，發(fā)生在質(zhì)膜，影響神經(jīng)元興奮性。糖皮質(zhì)激素的生物學(xué)效應(yīng)需通過糖皮質(zhì)激素受體（GR）來介導(dǎo)。內(nèi)源性GR分泌的調(diào)節(jié)發(fā)生在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA-axis）

3 糖皮質(zhì)激素受體基因與CSVD

目前對(duì)NR3C1 SNPs的研究多集中在5個(gè)功能性SNP上，分 別 是：ER22/23EK、N363S、BclI、D401H、A3669G。目前得到廣泛認(rèn)可的突變ER22/23EK和A3669G與糖皮質(zhì)激素耐藥相關(guān)。van Rossum等[4]研究發(fā)現(xiàn)ER22/23EK多態(tài)性與GCs的相對(duì)抗性有關(guān)。ER22/23EK等位基因的攜帶者明顯比非攜帶者更能抵抗糖皮質(zhì)激素的影響和具有較低的膽固醇水平。Koeijvoets等的研究中，ER22/23EK多態(tài)性在與心血管疾病的關(guān)系并沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但同時(shí)證明了其中與高密度脂蛋白水平有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能在ER22/23EK多態(tài)性對(duì)心腦血管疾病起保護(hù)作用中充當(dāng)橋梁的作用。van Rossum等的另外一項(xiàng)研究表明：N363S攜帶者比野生型具有較高的血壓、胰島素抵抗及血脂異常。Majer-?obodzińska等示內(nèi)含子BclI多態(tài)性與高血壓、胰島素抵抗、血脂異常、心血管系統(tǒng)危險(xiǎn)因素等有關(guān)系。Charmandari E等研究發(fā)現(xiàn)D401H變異與代謝綜合征危險(xiǎn)因素相關(guān)。Syed A A等則發(fā)現(xiàn)位于GRβ上的A3669G是對(duì)于心血管等起保護(hù)作用的一種多態(tài)性。上述5種基因多態(tài)性在我國關(guān)于代謝綜合征、血管疾病等的研究中，除BclI外，均未發(fā)現(xiàn)多態(tài)性改變。Yu-Xiang Yan等人則更多的從篩選的12個(gè)標(biāo)簽性SNPs著手分析，得出rs2963156，rs7701443兩個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性與高血壓、胰島素抵抗、血脂異常有相關(guān)性。與CSVD關(guān)系有顯著關(guān)系的高同型半胱氨酸血癥跟NR3C1 SNPs的相關(guān)性研究未見報(bào)道[5-7]。

4 結(jié)論

綜上所述，糖皮質(zhì)激素受體基因（NR3C1）及其多態(tài)性，可能部分通過影響高血壓、血糖、血脂異常等危險(xiǎn)因素，或者直接參與CSVD的病理生理重要環(huán)節(jié)。由于種族差異，利用基因篩查及診斷技術(shù)，在研究國人NR3C1與CSVD及其相關(guān)危險(xiǎn)因素的關(guān)系，對(duì)CSVD的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)防治可能有重要的參考價(jià)值[8-10]。