早期、進展期胃癌的腹腔鏡治療及機器人手術(shù)

張 馳，胡 祥

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，大連 116011）

我國早期胃癌比例為15%～20%，其余近80%為進展期癌，根治性切除為最有效的治療手段。腹腔鏡在胃癌外科治療中迅速發(fā)展。2016年日本全國腹腔鏡手術(shù)調(diào)查報告顯示，腹腔鏡手術(shù)例數(shù)超過10 000例/年。韓國的胃癌國家調(diào)查報告顯示，2014年胃癌微創(chuàng)手術(shù)比例達50.1%[1]。我國胃腸腫瘤聯(lián)盟統(tǒng)計2014年至2016年全國73家中心數(shù)據(jù)顯示，胃癌微創(chuàng)手術(shù)比例達30%～35%[2]。歐美國家將腹腔鏡手術(shù)作為早期胃癌治療的主要手段。越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，微創(chuàng)胃切除術(shù)的可行性和腫瘤學(xué)與開放術(shù)式等效。目前的臨床實踐證實腹腔鏡胃癌手術(shù)具有良好的應(yīng)用前景。

早期胃癌腹腔鏡遠端胃切除術(shù)

日本臨床腫瘤學(xué)組 (Japan Clinical Oncology Group,JCOG)的 JCOG0703、JCOG0912試驗以及韓國的KLASS01試驗等循證醫(yī)學(xué)研究證實腹腔鏡遠端胃切除(laparoscopic distal gastrectomy，LADG)治療早期胃癌的長期效果及手術(shù)安全性，因此日本胃癌治療指南將LADG作為常規(guī)選擇的手術(shù)方式。

JCOG0703于2007年啟動。在176例 ⅠA～ⅠB期病人行腹腔鏡治療中，131例行LADG，43例行腹腔鏡保留幽門胃切除術(shù) (laparoscopic pyloruspreserving gastrectomy,LAPPG)，2例行腹腔鏡全胃切除(laparoscopic total gastrectomy，LATG)。146 例行D1+，30例行D2。平均手術(shù)時間為250 min，術(shù)中平均出血量43.5 mL。吻合口漏和胰漏的合計發(fā)生率為1.7%。＞3級并發(fā)癥(CTCAE v3.0)發(fā)生率為5.1%，≥1級并發(fā)癥發(fā)生率為9.1%[3]。2017年長期隨訪結(jié)果表明[4]，176例LADG中140例ⅠA期，23例ⅠB期，9例Ⅱ期，4例ⅢA期，5年總生存率及5年無病生存率均為98.2%。Ⅰ期病例行LADG的近期與遠期預(yù)后獲得令人滿意的結(jié)果。

延續(xù)JCOG0703研究,日本開展納入921例ⅠA～ⅠB期病人的大型多中心前瞻性Ⅲ期臨床研究(JCOG0912)。ⅠA期行D1+；ⅠB期行D2清掃，不行網(wǎng)膜囊切除，是否保留大網(wǎng)膜或神經(jīng)由外科醫(yī)師決定。LADG組457例，開放遠端胃切除(open distal gastrectomy，ODG)組455例，手術(shù)時間分別為278 min和194 min。LADG組術(shù)中出血量38 mL，明顯少于ODG組的115 mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。3年和5年無病生存率LADG組與ODG組分別為97.4%比95.8%和95.1%比94.0%。3年和5年總生存率LADG組與ODG組分別為98.3%比97.4%和97.0%比95.2%。LADG組的腫瘤學(xué)預(yù)后并不劣于ODG組[5]。

KLASS01試驗是韓國開展的LADG治療早期胃癌的大型多中心前瞻性Ⅲ期臨床試驗。1 416例ⅠA～ⅠB期胃癌病人隨機分為LADG組 (705例)和ODG組 (711例)。LADG與ODG組均采用Billroth-Ⅰ式重建和D2淋巴結(jié)清掃。LADG組術(shù)后30 d總并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于ODG組(13.0%比19.9%)，LADG組切口裂開及切口積液發(fā)生率明顯低于ODG組(3.1%比7.7%)。腹腔感染、出血、吻合口漏、腸梗阻等發(fā)生差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[6]。2019年長期隨訪結(jié)果，中位隨訪99.8個月。LADG組 79例(11.7%)死亡，ODG組 85例(12.4%)死亡。死亡原因(胃癌相關(guān)和其他惡性腫瘤)總體相似。腫瘤復(fù)發(fā)(局部復(fù)發(fā)、血行轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)無差異。LADG組5年總生存率94.2%，ODG組93.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。韓國KLASS-01試驗與日本JCOG0703和JCOG0912試驗均顯示，LADG治療Ⅰ期胃癌是安全可行的手術(shù)方式。

早期胃癌腹腔鏡近端胃切除術(shù)

日本胃癌指南(2014)推薦cT1N0的早期賁門胃底部癌，如可保留遠端1/2殘胃，行近端胃切除是外科治療的一個選擇[8]。如何通過改進吻合方式來改善近端胃切除術(shù)后燒心、反流等不適，提高生活質(zhì)量的問題是目前研究的熱點。雙管道重建技術(shù)雖復(fù)雜，但在食物儲存等保留功能方面具有優(yōu)勢。日本學(xué)者完成全腹腔鏡雙管道消化道重建。近期預(yù)后顯示無吻合口漏及狹窄，無傾倒綜合征，2例(20%)出現(xiàn)食管反流[9]。雙管道重建出現(xiàn)食管反流較食管胃吻合少 (10.5%比54.5%)，較使用抑酸藥物少(31.6%比72.7%)，吻合口狹窄發(fā)生率為0比27%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。食管胃吻合應(yīng)用雙瓣技術(shù)防止反流具有優(yōu)勢[11]。日本的一項多中心研究結(jié)果顯示，近端胃切除在控制體重降低、需增加輔食、腹瀉、傾倒綜合征方面較全胃切除均有優(yōu)勢[12]。

早期胃癌腹腔鏡全胃切除術(shù)

隨著微創(chuàng)技術(shù)的進步與發(fā)展，開始嘗試將LATG應(yīng)用到早期胃癌治療中。2019年，日本全國住院病人數(shù)據(jù)庫全胃切除術(shù)治療Ⅰ～Ⅲ期58 689例胃癌病人的12 229對數(shù)據(jù)。LATG組吻合口漏(2.9%比1.7%)和吻合口狹窄(0.9%比0.6%)的發(fā)生率較開放全胃切除術(shù) (open total gastrectomy,OTG)組高；胰腺損傷(1.4%比1.8%)、內(nèi)鏡止血治療(0.9%比1.7%)、輸血(9.0%比17.7%)的發(fā)生率較低。LATG組首次進食時間較早(4 d比5 d)，術(shù)后住院時間較短(14 d比15 d)。住院死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(0.6%比0.8%)[13]。

韓國的單臂前瞻性多中心研究KLASS-03試驗分析ⅠA～ⅠB期的賁門胃底部腺癌160例病人資料，109例 (68.1%)圓型吻合器吻合，50例(31.2%)直線型吻合器吻合，98例(61.3%)D1+，47例(29.4%)D2-No.10，14例(8.8%)D2。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率分別為20.6%和0.6%。按照Clavien-Dindo分類，15例(9.4%)發(fā)生≥3級并發(fā)癥，吻合口漏和十二指腸殘端漏發(fā)生率為1.9%和1.3%。與既往OTG的18%發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。認(rèn)為有經(jīng)驗的外科醫(yī)師對Ⅰ期胃癌病人行LATG，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率可接受[14]。

中國腹腔鏡胃腸外科研究組(Chinese Laparoscopic Gastrointestinal Surgery Study Group，CLASS)是我國成立最早、多中心合作的外科臨床研究協(xié)作組織。2016年啟動了早期胃癌LATG和OTG的多中心隨機對照臨床研究CLASS-02試驗。214例ⅠA～ⅠB期的胃體、胃底和食管胃接合部腺癌病人臨床資料為有效數(shù)據(jù)。2019年6月完成數(shù)據(jù)分析，試驗結(jié)果尚待公布[15]。日本開展腹腔鏡輔助近端胃切除術(shù)(laparoscopy-assisted proximal gastrectomy,LAPG)和LATG治療早期胃癌可行性及安全性的非隨機試驗(JCOG1401)。244例ⅠA～ⅠB期胃癌病人，ⅠA期行D1或D1+，ⅠB期行D2，均不作脾切除與網(wǎng)膜囊切除。全胃行Roux-en-Y吻合，近端胃行雙管道或間置空腸吻合。平均手術(shù)時間為309 min，平均出血量為30 mL。Clavien-Dindo分級3～4級吻合口漏發(fā)生率為2.5%,低于日本全國LATG吻合口漏發(fā)生率5.4%(Ⅰ期)和5.7%(Ⅱ～Ⅳ期)。腹腔感染和胰漏發(fā)生率為3.7%和2.0%。較低并發(fā)癥發(fā)生的一個可能原因是，執(zhí)行手術(shù)僅限于至少有30例腹腔鏡胃切除術(shù)經(jīng)驗的外科醫(yī)師[16]。

胃癌微創(chuàng)治療中前哨淋巴結(jié)清掃

隨著對胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的深入認(rèn)識，早期胃癌前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航技術(shù)逐漸受到重視。前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航技術(shù)存在低準(zhǔn)確率和假陰性的風(fēng)險，對僅清掃有限淋巴結(jié)的胃癌治療需謹(jǐn)慎。目前一項ICG熒光成像和一步核酸擴增 (one-step nucleic acid amplification，OSNA)分析法提高腹腔鏡胃切除術(shù)前哨淋巴結(jié)檢出率的單臂前瞻性研究[17]顯示滿意的準(zhǔn)確率。20例病人中17例(85%)出現(xiàn)前哨淋巴結(jié)染色，平均每例檢出3個前哨淋巴結(jié)。OSNA檢測其中有1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其他均陰性。此法可識別大多數(shù)病人前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無假陰性，正在進行敏感性臨床試驗。

韓國2018年前瞻性多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗(SENORITA試驗)探討前哨淋巴結(jié)切除的腹腔鏡胃保留手術(shù)是否具有腫瘤學(xué)安全性。規(guī)定前哨淋巴結(jié)切除7步法，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為7.4%[18]。擬繼續(xù)開展SENORITA-2試驗，旨在探討前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航技術(shù)在內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后需追加腹腔鏡手術(shù)情況下的可行性。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)和腹腔鏡前哨淋巴結(jié)活檢相結(jié)合的腹腔鏡、內(nèi)鏡雙鏡聯(lián)合是一種全胃保留的微創(chuàng)治療新技術(shù)，在切除前哨淋巴結(jié)均為陰性的情況下，進行保胃的原發(fā)腫瘤切除(內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)、部分胃切除術(shù)、節(jié)段胃切除術(shù))。對于內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢的聯(lián)合治療，仍需證實其安全性和有效性。

胃切除術(shù)保留幽門及迷走神經(jīng)

最早廣泛保留胃功能的手術(shù)是保留幽門胃切除術(shù)(pylorus-preserving gastrectomy，PPG)。該術(shù)式的安全性及腫瘤學(xué)可行性已得到臨床研究證實[19-20]。基于結(jié)構(gòu)決定功能的理念，LAPPG在保留功能上具有優(yōu)勢，考慮保留幽門、周圍血管及迷走神經(jīng)，并保持胃的基本形態(tài)。Kiyokawa等[21]提出，保留幽門下靜脈的PPG發(fā)生胃排空延遲為5.4%，不保留則高達23.4%。日本學(xué)者將幽門下靜脈分為4型。Ⅰ型(39.5%)：2支或以上幽門下靜脈匯入胃網(wǎng)膜右靜脈。Ⅱa型(30.2%)：1支幽門下靜脈匯入胃網(wǎng)膜右靜脈而不匯入胰十二指腸上前靜脈。Ⅱb型(14%)：1支幽門下靜脈匯入胃網(wǎng)膜右靜脈，1支幽門下靜脈匯入胰十二指腸上前靜脈。Ⅲ型(16.3%)：幽門下靜脈僅匯入胰十二指腸上前靜脈[22]。

筆者在腹腔鏡下對迷走神經(jīng)后干與胃左動脈的解剖關(guān)系進行分析研究。將迷走神經(jīng)后干分為3型。緊密型(22.0%)：迷走神經(jīng)后干沿胃小彎下降，到達胃左動脈時分出腹腔支，貼動脈表面到達腹腔神經(jīng)叢。中間型(61.0%)：腹腔支在胃左動脈、膈肌腳右支和胃右緣三角形區(qū)域處于中間位置，遠離胃左動脈根部和分叉部。游離型(17.0%)：后干及腹腔支沿膈肌腳右支下行，腹腔支直接到達胃左動脈根部[23]。

筆者還進行腹腔鏡保留迷走神經(jīng)(celiac branch preserved，P-CB)遠端胃切除術(shù)與不保留神經(jīng)(celiac branch resected，R-CB)病人術(shù)后功能的對比研究。P-CB組首次排氣和經(jīng)口進食的時間略早于R-CB組。P-CB組慢性腹瀉、胃輕癱(包括動力障礙、協(xié)調(diào)性降低和順應(yīng)性下降)、胃食物殘留、膽汁反流和反流性食管炎的發(fā)生率低于R-CB組?？梢娒宰呱窠?jīng)在胃腸動力中起重要作用，神經(jīng)保留對LADG病人的術(shù)后功能恢復(fù)至關(guān)重要[24]。

進展期胃癌腹腔鏡治療

D2為進展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)。由于缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù),腹腔鏡胃癌手術(shù)治療進展期胃癌的有效性和安全性仍存爭議。2017年，日本多中心回顧性研究分析300例腹腔鏡胃切除術(shù)(遠端胃切除205例，全胃切除91例，近端胃切除4例。D1+186例，D2 106例)的數(shù)據(jù)。輔助化療133例(41.0%)。淋巴結(jié)清掃平均32枚，平均手術(shù)時間278 min，出血量46 mL，Clavien-Dindo分級3～4級并發(fā)癥發(fā)生率為6.3%。隨訪55.2個月。3年無復(fù)發(fā)生存率ⅠB期92.7%，ⅡA期87.0%，ⅡB期68.8%，ⅢA期64.5%，ⅢB期47.4%，ⅢC期43.8%。5年總生存率ⅠB期91.1%，Ⅱ期72.7%，Ⅲ期62.5%。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生是影響預(yù)后的危險因素[25]。

日本腹腔鏡手術(shù)研究組(Japanese Laparoscopic Surgery Study Group，JLSSG)開展了 LADG+D2 治療局部進展期胃癌的多中心隨機對照研究(JLSSG-0901)。浸潤深度：固有肌層、漿膜下層、漿膜層；N0-2的180例病人隨機分為ODG組(n=89)和LADG組(n=91)。LADG組平均手術(shù)時間為296 min，平均術(shù)中出血量為30 mL。切除淋巴結(jié)47枚。Ⅱ期試驗終點吻合口漏和胰漏為4.7%。目前Ⅲ期試驗正在進行，以證實長期療效[26]。

2019年，韓國公布LADG+D2治療局部進展期胃癌多中心隨機對照研究(KLASS-02試驗)的近期療效結(jié)果。918例cT2-4a和N0-1胃腺癌病人(LDG組460例和ODG組458)，LADG組的手術(shù)時間明顯長于ODG組(227.1 min比165.0 min)，LADG組的出血量和總體并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于ODG組(153.8 mL比230.1 mL，16.6%比24.1%)。亞型分析發(fā)現(xiàn)LADG組腹腔積液(2.5%比5.0%)和腹腔出血(0.4%比1.8%)發(fā)生率明顯降低。多因素分析顯示，女性、＜60歲和非腹腔鏡手術(shù)是手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素[27]。

國際首個腹腔鏡治療局部進展期胃癌腫瘤學(xué)療效的Ⅰ級證據(jù)來自我國的CLASS-01研究，1 056例cT2-4a；N0-3期的胃癌病人隨機分為LADG+D2組(n=528)和ODG+D2組(n=528)。術(shù)中并發(fā)癥和術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率LADG組為4.8%和15.2%，ODG組為3.5%和12.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。并發(fā)癥嚴(yán)重程度分布相似。LADG組10例 (1.9%)和ODG組3例(0.6%)有吻合口漏，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[28]。2019年，CLASS-01試驗的3年隨訪結(jié)果顯示，3年無病生存率LADG組和ODG組分別為76.5%和77.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[29]。按分期亞組比較，Ⅰ期96.5%比91.3%(P=0.05)，Ⅱ期87.5%比86.8%(P=0.89)，Ⅲ期58.0%比63.8%(P=0.23)，Ⅳ期 20.8%比 58.3%(P=0.13)。pT4aN0：LADG 組81.4%，ODG 組 87.6%(P=0.39)；pT4aN+：LADG 組55.1%，ODG組 61.8%(P=0.64)。LADG組和ODG組的3年總生存率為83.1%和85.2%(P=0.33)，Ⅰ期97.9%和97.3%(P=0.72)，Ⅱ期92.5%和92.6%(P=0.96)，Ⅲ期69.5%和73.2%(P=0.42)，Ⅳ期20.0%和66.7%(P=0.06)。LADG+D2在Ⅰ期、Ⅱ期治療上具有一定優(yōu)勢，Ⅲ期、Ⅳ期遠期生存低于ODG+D2，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這些大型前瞻性研究為LADG的應(yīng)用從早期胃癌推廣到進展期胃癌奠定了理論依據(jù)，然而新輔助化療后行LADG作為一種全新的治療策略，其安全性及有效性尚待驗證。

東、西方國家對于進展期胃癌在治療策略尚有不同觀點。①歐洲：手術(shù)與圍術(shù)期化療相結(jié)合；②亞洲(日本、韓國、中國)：根治性手術(shù)輔以術(shù)后輔助化療；③美國：局限性手術(shù)輔以術(shù)后放、化療。新輔助化療后腹腔鏡手術(shù)的安全性和有效性尚不清楚。2019年，我國公布新輔助化療后LADG治療局部進展期胃癌的隨機臨床研究的近期結(jié)果。95例cT2-4aN+M0胃癌病人?；煼桨福红o注奧沙利鉑(d1 130 mg/m2)+卡培他濱(d1～d14 1 000 mg/m2，每天2次口服)，術(shù)前3個周期。術(shù)后6周內(nèi)開始，奧沙利鉑+卡培他濱5個周期。LADG組和ODG組新輔助化療后的降期率為49%和44%。LADG組術(shù)后30 d內(nèi)的總并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于ODG組(20%比46%，P=0.007)，出血、吻合口漏、胰漏、術(shù)后排氣及首次進食時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。LADG組對接受新輔助化療具有更好的安全性和耐受性[30]。

全腹腔鏡手術(shù)

全腹腔鏡遠端胃切除術(shù)(total laparoscopic distal gastrectomy，TLDG)無需通過小切口胃的過度牽拉進行吻合，所致炎癥反應(yīng)較低，組織損傷小。TLDG與LADG比較，手術(shù)時間、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、并發(fā)癥發(fā)生率等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，TLDG較LADG出血量少、術(shù)后住院時間短。BMI＞25的亞群分析顯示LADG組的并發(fā)癥發(fā)生率較高。TLDG組消化道功能恢復(fù)較快[31]。

2019年，韓國開展一項多中心回顧性隊列研究，比較LADG與TLDG病人的生活質(zhì)量和術(shù)后結(jié)果，旨在為后續(xù)多中心前瞻性研究(KLASS-07試驗)提供參考[32]。222 例(27.3%)LADG，590 例(72.7%)TLDG。BMI為24.6±13.4。LADG組180例(81.1%)行 D2，TLDG 組 466例(79.0%)行 D1+。TLDG組平均手術(shù)時間明顯長于LADG[(222.0±60.2)min比(197.3±44.4 min)]。TLDG 組并發(fā)癥發(fā)生率略高(11.8%比10.6%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。TLDG組Billroth-Ⅰ(Delta吻合術(shù))手術(shù)時間最長，為236.5 min。Billroth-Ⅱ與Roux-en-Y手術(shù)時間分別為216.3 min和236.2 min，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2020年，薈萃分析胃癌的全腹腔鏡全胃切除術(shù)(total laparoscopic total gastrectomy，TLTG)和 LATG，1 671例納入分析。吻合相關(guān)并發(fā)癥(吻合口漏、狹窄、出血)、肺部并發(fā)癥、切口感染、胰漏和腸梗阻發(fā)生均未觀察到差異有統(tǒng)計學(xué)意義。手術(shù)時間、術(shù)中出血量、清掃淋巴結(jié)數(shù)、術(shù)后首次進食時間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。TLTG的近期療效與LATG相似[33]。

機器人胃癌微創(chuàng)治療

作為微創(chuàng)領(lǐng)域的前沿技術(shù)，機器人胃切除術(shù)(robotic gastrectomy,RG)研究持續(xù)進行。2019年薈萃分析24項非隨機研究的8 413例病人。2 741例RG治療，5 672例腹腔鏡胃切除術(shù)(laparoscopic gastrectomy,LG)。RG組較LG組手術(shù)時間長，但淋巴結(jié)清掃數(shù)量更多。胃排空延遲、腸梗阻、腹腔感染、切口感染、吻合口漏以及與胰腺相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，3、5年總體生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[34]。2019年，日本RG治療Ⅰ/Ⅱ期胃癌的多中心前瞻性單臂研究顯示，326例RG病人中，253例(77.6%)行遠端胃切除術(shù)。手術(shù)時間313 min，術(shù)中出血量20 mL。無術(shù)后30 d死亡。RG組并發(fā)癥發(fā)生率為2.45%，較LG組6.4%顯著降低。RG用于Ⅰ/Ⅱ期胃癌安全可行[35]。

總之，微創(chuàng)技術(shù)只是手段而非目標(biāo),胃癌手術(shù)的安全性和根治性才是外科醫(yī)師最終關(guān)注點。外科手術(shù)微創(chuàng)化的趨勢毋庸置疑。隨著系列前瞻性多中心臨床研究的開展，各種技術(shù)方法逐步嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化。相信微創(chuàng)技術(shù)在胃癌治療中的應(yīng)用前景會更廣闊。