白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-17與急性心肌梗死相關(guān)性的研究進(jìn)展

周學(xué)紅, 張 晶

(1. 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬六合醫(yī)院, 江蘇 南京, 211500;2. 揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225000)

急性心肌梗死(AMI)屬于急性冠脈綜合征，發(fā)病機(jī)制為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽破裂、血小板等聚集形成血栓，或冠狀動(dòng)脈分支堵塞，導(dǎo)致心肌血供不足，造成心肌細(xì)胞缺血、損傷、壞死等改變，為冠心病的危急重癥。AMI患者血液中存在多種炎性介質(zhì)，其中白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)研究較為廣泛，現(xiàn)對(duì)IL-6、IL-17與急性心肌梗死相關(guān)性的研究進(jìn)展綜述如下。

1 AMI中的炎癥反應(yīng)

冠狀動(dòng)脈硬化的發(fā)生機(jī)制有幾種學(xué)說，其中之一是慢性炎癥學(xué)說，即該病發(fā)生發(fā)展過程的關(guān)鍵因素是血管壁的慢性炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致血栓形成、斑塊破裂等嚴(yán)重病理改變，后期心肌損傷修復(fù)等過程也參與其中[1]。從病理生理學(xué)角度來看，在吸煙、肥胖、高血壓、血脂代謝異常和糖尿病等危險(xiǎn)因素作用下[2], 病變初期冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、泡沫細(xì)胞形成、平滑肌細(xì)胞增殖等病變促進(jìn)內(nèi)膜顯著增厚、變硬，進(jìn)一步導(dǎo)致斑塊形成。隨著病情進(jìn)展，粥樣斑塊破裂、血栓形成會(huì)堵塞血管，造成組織缺血、缺氧甚至壞死，從而引起一系列臨床癥狀[3]。疾病后期心肌損傷修復(fù)也有炎癥參與其中[4]。斑塊內(nèi)含有脂質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)以及免疫細(xì)胞，后者包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞等。在這些免疫細(xì)胞的作用下，炎性介質(zhì)參與其中，推動(dòng)病情進(jìn)展[5-6]。急性心肌梗死發(fā)生后，炎癥在左心室重塑中扮演了重要角色[7], 其中IL-6、IL-17是與急性心肌梗死關(guān)系較密切的2種炎癥因子。

2IL-6與AMI

2.1 IL-6的生物學(xué)特性

IL-6是一種具有多種功能的細(xì)胞因子，作用于免疫系統(tǒng)及其他局部組織，又稱前炎癥性細(xì)胞因子，家族成員包括心肌營養(yǎng)素-1(CT-1)、心肌營養(yǎng)素樣細(xì)胞因子(CLC)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、白血病抑制因子(LIF)、神經(jīng)生成素(NPN)和抑瘤素M等[8], 均由巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞等產(chǎn)生。IL-6可導(dǎo)致先天性和獲得性免疫細(xì)胞的發(fā)育和激活，廣泛參與體液和細(xì)胞免疫反應(yīng), IL-6受體(IL-6R)主要在肝細(xì)胞和免疫細(xì)胞上表達(dá)，IL-6首先與IL-6R結(jié)合，然后這種復(fù)合物再和gp130結(jié)合進(jìn)一步發(fā)揮作用[9]。在機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)的過程中, IL-6通過促進(jìn)肝臟產(chǎn)生急性炎癥蛋白包括C反應(yīng)蛋白(CRP), 產(chǎn)生連鎖放大效應(yīng)，從而誘發(fā)或加重炎癥。在心血管系統(tǒng)中, IL-6是冠狀動(dòng)脈疾病急性期炎癥反應(yīng)的主要參與者，如心臟的缺血/再灌注損傷, IL-6還與冠脈病變內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[10]。IL-6通過心肌細(xì)胞上的IL-6R和gp130信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體復(fù)合物發(fā)揮生物學(xué)作用[11], 同時(shí)其還通過促進(jìn)血小板聚集與冠狀動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖等多種機(jī)制參與急性心肌梗死的發(fā)生發(fā)展, IL-6復(fù)合物可激活動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的T淋巴細(xì)胞，分泌干擾素促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡，影響斑塊穩(wěn)定性，導(dǎo)致斑塊破裂[12-13]。

2.2 IL-6 與AMI的相關(guān)性

相關(guān)研究[13-14]表明, AMI患者血漿中IL-6水平較對(duì)照組顯著升高，其水平與Gensini積分呈正相關(guān)性。IL-6水平越高，局部炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的范圍或斑塊負(fù)荷就越重，患者近期發(fā)生嚴(yán)重不良心血管事件的可能性也越大，因此可用來指導(dǎo)AMI患者的危險(xiǎn)分層及判斷患者的近期預(yù)后，這與鄒治國等[15]研究結(jié)果相符。關(guān)于IL-6R的研究[16]也表明，高水平的IL-6R表達(dá)與ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)患者未來的心血管事件和病死率相關(guān)，提示IL-6在心肌梗死炎癥過程中的重要作用。

AMI發(fā)生過程中, IL-6的監(jiān)測水平可反映病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后。研究[17]表明，動(dòng)態(tài)監(jiān)測行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)的AMI患者IL-6濃度顯示，與術(shù)前比較，術(shù)后4 h無顯著升高(P>0.05), 但術(shù)后12 h升高顯著(P<0.05), 術(shù)后24 h達(dá)峰值(P<0.01), 48 h后下降, 72 h后繼續(xù)下降(P<0.01), 間接提示了病情的發(fā)展及預(yù)后。較多研究[17-19]提示，AMI患者發(fā)病后的IL-6水平顯著升高。同時(shí)研究[19]表明，高水平的IL-6和較低的sIL-6R/IL-6比率，與心肌梗死后心功能的降低有關(guān)。另一方面, Ridker P M等[20]的CANTO研究也提示，低IL-6水平的患者心血管不良事件的發(fā)生率有所降低。研究[21]發(fā)現(xiàn)，冠心病的3個(gè)主要類型穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛及急性心肌梗死患者血清中IL-6水平均升高，這提示IL-6水平可能反映冠心病的病變程度。

另一方面，從治療角度來看, Kleveland等[22]首次評(píng)估了IL-6R抑制劑(Tocilizumab)在AMI中的作用，表明Tocilizumab治療可以顯著減輕非ST段抬高型急性心肌梗死(NSTEMI)患者的炎癥反應(yīng)，提示研究IL-6與AMI的相關(guān)性可能有助于為臨床治療找到新靶點(diǎn)。

3IL-17與AMI

3.1 IL-17的生物學(xué)特性

IL-17是近年來研究較多的又一炎癥性細(xì)胞因子，其家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F, 以同源二聚體蛋白或類似IL-17A/E的異源二聚體存在。IL-17由以下幾種細(xì)胞產(chǎn)生，包括Th17細(xì)胞、γδT細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞，主要由外周活化的CD4+記憶性T淋巴細(xì)胞亞群和CD8+記憶性T淋巴細(xì)胞中的CD45RO+亞群受刺激后分泌的致炎細(xì)胞因子[23], 可誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子、趨化因子和金屬蛋白酶，溝通先天性免疫和獲得性免疫系統(tǒng)。IL-17A作用于血管和心臟細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥、凝血和血栓形成。研究[24]顯示其參與心血管疾病的發(fā)病，包括在慢性炎性疾病中過早發(fā)生的動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死。IL-17誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，然后釋放自由基如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)，通過誘導(dǎo)參與受損心臟組織中白細(xì)胞黏附的分子來促進(jìn)炎癥過程。也有證據(jù)[25]表明, IL-17對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用是通過誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中血管平滑肌細(xì)胞(SMC)和膠原的增殖，維持斑塊的穩(wěn)定性。IL-17作為一種炎癥因子已越來越受到臨床關(guān)注，其參與多種疾病的病理過程，且可誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生[26], 在冠心病中IL-17與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。

3.2 IL-17與AMI的相關(guān)性

劉歡年等[23]與張勇等[26]研究表明, IL-17在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)中AMI組的濃度顯著高于不穩(wěn)定性心絞痛組，且AMI組的心功能顯著低于對(duì)照組，這在一定程度上提示檢測IL-17可間接反映患者的心功能惡化程度，進(jìn)一步幫助評(píng)估預(yù)后; 張麗莎等[27]研究表明，在小鼠體內(nèi)IL-17A通過AMPKα/p38MAPK/ERK1/2信號(hào)通路激活巨噬細(xì)胞中的NLRP3炎性體來促進(jìn)心肌缺血性損傷。IL-17A介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制還有Stat3-iNOS途徑[28]。此外, IL-23/IL-17炎癥軸可通過激活NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)冠心病及動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)[29]。也有研究[30]報(bào)道, IL-17在ACS不同時(shí)期的動(dòng)態(tài)變化對(duì)于病情的預(yù)測有幫助，郝瑞等[31]從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)角度闡明誘發(fā)AMI組的大鼠體內(nèi)IL-17顯著升高，且發(fā)生心律失常的概率顯著高于對(duì)照組。劉福麗等[32]比較穩(wěn)定性心絞痛患者與健康組發(fā)現(xiàn), IL-17與平均室壁應(yīng)力、左室心肌質(zhì)量指數(shù)、24 h收縮壓變異性、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度呈顯著正相關(guān)(P<0.05), 與左室射血分?jǐn)?shù)呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05), 這說明IL-17可能促進(jìn)心室重構(gòu)的發(fā)生。AMI患者進(jìn)行急診PCI開通“犯罪血管”，讓缺血的心肌重新恢復(fù)供血、供氧，這是有望改善心功能并降低早期病死率的最有效方法，然而受個(gè)體差異、伴發(fā)疾病及發(fā)病時(shí)間長短、病變范圍等的影響，有些患者PCI術(shù)后心肌并不能恢復(fù)良好血流。研究[33]表明其可能與患者體內(nèi)IL-17高水平密切相關(guān)。另外, IL-17與心肌梗死后心衰的發(fā)生密切相關(guān)[34], 心肌重構(gòu)及心肌纖維化的過程中也有IL-17的參與，最終促成心臟功能的惡化[34-35]。

上述研究結(jié)果顯示，IL-17促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。然而也有報(bào)道[36]跟蹤了2年高加索人群的急性心肌梗死事件，發(fā)現(xiàn)患者的預(yù)后不良與血清IL-17低水平有關(guān)，即IL-17也有對(duì)心血管系統(tǒng)有利的一方面。相關(guān)研究[37]提到以下幾點(diǎn): IL-17對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化具有保護(hù)作用和加重作用; 各種IL-17+細(xì)胞是探索IL-17在動(dòng)脈粥樣硬化中作用的關(guān)鍵; 應(yīng)謹(jǐn)慎使用IL-17抑制劑，以免加重動(dòng)脈粥樣硬化。由此提示，臨床需要更多的實(shí)驗(yàn)及前瞻性研究驗(yàn)證IL-17對(duì)心血管系統(tǒng)的不同作用，從而為臨床治療提供新的思路[38]。

4 IL-6和IL-17聯(lián)合檢測在AMI患者中的應(yīng)用

炎癥反應(yīng)一直貫穿于AMI的發(fā)病及病情進(jìn)展過程，包括IL-6、IL-17在內(nèi)的多種促炎細(xì)胞因子參與其中。炎癥促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定性，參與心肌壞死、心臟重塑以及PCI相關(guān)的心肌損傷。研究[39]表明，臨床抗炎治療可改善AMI患者的預(yù)后，不同于廣譜免疫抑制劑，對(duì)IL-6或IL-17的精準(zhǔn)阻斷藥物更具有針對(duì)性及可操作性。選擇這些與心肌梗死相關(guān)性高的炎癥因子進(jìn)行檢測，可為臨床治療尋求更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)。需注意的是，相關(guān)研究[40]表明IL-6并不能獨(dú)立地作為預(yù)測冠心病患者死亡及預(yù)后的因素, Liuzzo G等[41]也提示單獨(dú)IL-17升高無法完全證實(shí)相應(yīng)的臨床病理改變。因此, IL-6、IL-17聯(lián)合檢測可能意義更加重大。任廣理等[42]對(duì)急性心肌梗死患者外周血IL-6和IL-17濃度進(jìn)行了相關(guān)性分析，表明兩者與炎癥過程表達(dá)水平呈正相關(guān)(r=0.572,P<0.05), 同時(shí)還指出其與冠狀動(dòng)脈造影Gensini評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.671,P<0.05), 兩者聯(lián)合或可用于評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，進(jìn)而評(píng)價(jià)冠脈病變的嚴(yán)重程度，有利于冠心病(CHD)患者的危險(xiǎn)度分層，同時(shí)也可以了解AMI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)測其病情進(jìn)展。對(duì)于后期的心室重構(gòu)，相關(guān)研究[43]發(fā)現(xiàn), CD4+T細(xì)胞分泌的IL-17在缺血性模型中上調(diào); IL-17可誘導(dǎo)室性心律失常產(chǎn)生; IL-17引起纖維化和膠原蛋白產(chǎn)生來增強(qiáng)心室重構(gòu)，還說明了IL-17通過激活缺血性心力衰竭中的MAPK途徑發(fā)揮上述作用，并增強(qiáng)IL-6的分泌。另外，陳晨等[44]提出，胞內(nèi)細(xì)胞因子濃度變化早于血清中的濃度變化，采用流式細(xì)胞儀及定時(shí)定量PCR方法比傳統(tǒng)ELISA法敏感性、特異性更高。從治療角度講，目前心肌梗死的抗炎治療是對(duì)免疫炎癥反應(yīng)所造成損傷的預(yù)防和控制，檢測IL-6、IL-17更有利于評(píng)估這些炎癥治療的效果。

綜上所述, IL-6、IL-17在AMI的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，共同參與炎癥反應(yīng)過程，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，對(duì)于評(píng)估AMI患者病情及其后心功能的變化、嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生及預(yù)后有一定幫助。