自擬活血逐瘀湯聯(lián)合低分子肝素鈉治療下肢靜脈血栓療效觀察

石智慧，張亞東，李來洋，孟華方，李廣濤

(解放軍第九九〇醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，河南 駐馬店)

0 引言

下肢靜脈血栓形成是由各種原因所致血液在下肢靜脈血管內(nèi)異常凝結(jié)，導(dǎo)致管腔堵塞，以引起肢體腫脹、疼痛為主要臨床表現(xiàn)的一種周圍血管性疾病。下肢靜脈血栓形成常見于外傷、手術(shù)及長期臥床患者，血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷、血流緩慢是形成的三大主因。腦卒中是一種致殘率高的腦血管疾病，常導(dǎo)致患者肢體偏癱，由于偏癱肢體肌肉泵擠壓作用減弱導(dǎo)致血流緩慢，靜脈內(nèi)渦流形成激發(fā)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，加之腦卒中后臥床時(shí)間增加，血小板聚集使血液粘稠度增高、血流阻力增加，也大大增加了下肢靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[1]。下肢靜脈血栓形成急性期穩(wěn)定性差，如活動(dòng)不當(dāng)可致血栓栓子脫落，脫落栓子隨著體循到達(dá)心臟，可在經(jīng)右心室射血到肺動(dòng)脈過程中堵塞肺動(dòng)脈主干或分支，導(dǎo)致急性肺栓塞，影響肺功能，嚴(yán)重者時(shí)危及患者生命[2]。由于腦卒中后下肢靜脈血栓形成比較常見，主要有抗凝治療、溶栓治療、手術(shù)取栓、濾器植入等多種方式，由于溶栓、手術(shù)取栓導(dǎo)致出血及二次創(chuàng)傷，濾器植入有創(chuàng)傷、花費(fèi)高及濾器長時(shí)間留置后并發(fā)癥較多的缺點(diǎn)，也越來越收到臨床醫(yī)師的關(guān)注[3]。科室自2018 年6 月至2019 年12 月采用自擬活血逐瘀湯聯(lián)合低分子肝素鈉治療下肢靜脈血栓，取得顯著效果?，F(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年6 月至2019 年12 月腦卒中后發(fā)生下肢靜脈血栓住院患者30 例，采用自擬活血逐瘀湯聯(lián)合低分子肝素鈉治療方案患者30 例，男22 例，女8 例，年齡29～72 歲，平均(55.4±11.2)歲，病程2～20d，平均病程(6.1±4.2)d。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為腦卒中患者；(2)均行血凝五項(xiàng)檢查，以D-二聚體作為衡量指標(biāo)，D-二聚體均明顯高于正常值，2.34～7.89mg/L，平均(4.40±1.55)mg/L；(3)均進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查，超聲結(jié)果提示髂股靜脈、腘靜脈、脛后靜脈、腓腸靜脈等至少存在一處明確的血栓形成；(4)患肢腫脹、疼痛、軟組織張力增高，活動(dòng)或下垂后加重，抬高后減輕，患肢可見凹陷性水腫；(5)病程1 個(gè)月以內(nèi)；(6)排除體質(zhì)十分虛弱、存在高出血風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重的心、肝、腎等疾病及存在其他不適合本研究治療的疾病或情況的患者。

1.3 治療方法

所有確診下肢靜脈血栓形成后的患者均進(jìn)行必要的健康教育宣教，飲食以清淡為主，富含纖維素、高蛋白、低脂肪飲食為主，臥床休息，患肢抬高超過心臟水平，患肢暫?？祻?fù)運(yùn)動(dòng)治療項(xiàng)目，停服其他抗凝藥物如腸溶阿斯匹林片、華法林等，均給予：(1)低分子肝素鈉注射液(意大利阿爾法韋士曼制藥公司，0.4mL：4250IU/支)0.4mL，皮下注射1 次/12h；(2)自擬活血逐瘀湯：黃芪20g、當(dāng)歸10g、赤芍10g、紅花10g、桃仁10g、醋三棱10g、醋莪術(shù)10g、乳香6g、沒藥3g、川牛膝5g(以上中藥均由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一調(diào)配熬制而成)。用法：口服1 劑/日，早晚兩次分服，7d 為1 個(gè)療程。每個(gè)療程后復(fù)查D-二聚體、下肢靜脈彩超，并記錄D-二聚體數(shù)值、治愈、顯現(xiàn)、有效、無效例數(shù)及不良反應(yīng)并進(jìn)行療效評定。

1.4 觀察指標(biāo)與療效判定

觀察指標(biāo)與療效判定觀察指標(biāo)：D-二聚體指標(biāo)、彩超示血栓消溶情況、疼痛、腫脹改善情況，不良反應(yīng)發(fā)生率。療效標(biāo)準(zhǔn)：治愈：彩超示血栓完全消失，D-二聚體正常，患者腫脹、疼痛癥狀消失；顯效：彩超示殘余血栓，血流基本通暢，D-二聚體正?；蚵愿哂谡Ｖ?，患者腫脹、疼痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)；有效：彩超示血栓仍存在，血管小部分再通，D-二聚體明顯高于正常較初始有所降低，患者腫脹、疼痛癥狀減輕；無效：彩超示血栓無變化，D-二聚體值較初始無降低或升高，患肢腫脹、疼痛未見明顯減輕或加重。(由于患肢偏癱，可能存在肌肉萎縮和感覺障礙、站立及行走后觀察及評估患肢腫脹、疼痛可行性差，不再作為主要衡量指標(biāo))?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

30 例患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均以表示，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，用N(%)表示，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

以治療后7d、14d、21d 為觀察點(diǎn)，治療過程中每個(gè)療程結(jié)束復(fù)查彩超和D-二聚體，以彩超示血栓完全消失，D-二聚體正常作為治療終點(diǎn)。治療前、7d、14d、21d 后D-二聚體分別為(4.40±1.55)mg/L、2.06±0.91mg/L、0.63±0.28mg/L、0.34±0.14mg/L，差 異 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。30 例患者治療后治愈27 例，顯效1 例，有效2 例，2 例發(fā)生不良反應(yīng)，治愈率90%，總有效率達(dá)100%。其中不良反應(yīng)1 例為食欲不振、腹脹，1 例為乏力、氣短，癥狀較輕且給予對癥處理后癥狀緩解。

3 討論

下肢靜脈血栓形成是臨床中比較常見周圍血管疾病之一，血管內(nèi)皮損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)是發(fā)生下肢靜脈血栓形成普遍公認(rèn)的三大主要原因，亦與手術(shù)、創(chuàng)傷、高齡、肥胖合并高血壓、糖尿病、腫瘤等高危因素有關(guān)[4]。

彩超多普勒檢查能通過血流顯像及頻譜顯示受檢者的靜脈血流充填是否完整、充盈缺損情況、側(cè)支循環(huán)及血流速度快慢等情況，并能輔以遠(yuǎn)端肢體擠壓試驗(yàn)、乏氏試驗(yàn)等檢測受檢者的血流通暢情況、深靜脈瓣功能等情況，因能夠清晰準(zhǔn)確地顯示病變血管及血流情況，對于下肢深、淺靜脈血栓形成的確診率及靈敏度比較高，同時(shí)具有安全、無創(chuàng)、及時(shí)、可反復(fù)檢查等優(yōu)勢，因而在下肢靜脈血栓的診斷中應(yīng)用比較廣泛[5]。D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子XIII 交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性的纖溶過程標(biāo)記物。血漿 D-二聚體的定量檢測可定量反映藥物的溶栓效果、及可用于診斷、篩選新形成的血栓，其檢測具有快速、靈敏度高、重復(fù)性好，陰性預(yù)報(bào)值高的優(yōu)點(diǎn)，是下肢靜脈血栓形成的敏感指標(biāo)，臨床醫(yī)生較多采用[6-7]。彩色多普勒檢查與D-二聚體在下肢靜脈血栓診斷中的聯(lián)合應(yīng)用可使下肢靜脈血栓的診斷準(zhǔn)確率在95%以上，靈敏度和特異度均在93%以上[8]。

近年來隨著各式空氣壓力治療儀的應(yīng)用，能夠促進(jìn)肢體動(dòng)脈灌注、靜脈回流及淋巴循環(huán)，防止凝血因子聚集、明顯降低血管內(nèi)膜黏附作用，能夠促進(jìn)肢體和組織血液循環(huán)，對患者下肢靜脈血栓的發(fā)生起到明顯的預(yù)防作用，顯著降低了下肢靜脈血栓的形成率[9-10]。近年來隨著社會(huì)工業(yè)化進(jìn)程的發(fā)展，生活節(jié)奏的加快，工作、生活壓力的增大及不良生活習(xí)慣，導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生率增高且有年輕化的傾向。有文獻(xiàn)研究表明，腦卒中偏癱后下肢深靜脈血栓發(fā)病率高達(dá)40%，如未經(jīng)臨床預(yù)防和干預(yù)，發(fā)生率可能更高，也是導(dǎo)致腦卒中患者病情加重、致殘、致死的重要并發(fā)癥[11]。下肢靜脈血栓急性期多以腫脹、疼痛為主，是藥物抗凝、溶栓治療的最佳時(shí)期，時(shí)間越短，療效愈好，如不及時(shí)診斷及治療，大部分的患者會(huì)出現(xiàn)擴(kuò)散至整個(gè)肢體的深靜脈主干，甚至發(fā)展成為血栓后綜合癥(post thrombotic syndrome，PTS)[12]。目前治療下肢靜脈血栓的方法有抗凝治療、溶栓治療、手術(shù)取栓、濾器植入等多種方式，臨床治療存在不同意見，文獻(xiàn)報(bào)道療效差異性也比較大[3]。研究證實(shí)，采用中西醫(yī)結(jié)合在防治下肢靜脈血栓具有明顯優(yōu)勢，不僅能有效預(yù)防靜脈血栓形成，而且能降低出血風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。

抗凝治療是下肢靜脈血栓治療的常用方法之一，急性期多使用肝素或低分子肝素為主[15]。低分子肝素鈉是一種快速和持續(xù)的抗血栓形成作用的藥物，由肝素經(jīng)解聚而成的低分子肝素，其抗栓活性與抗凝活性的比值大于4，經(jīng)皮下注射吸收良好，單劑量注射后，在血液中的抗激活性因子可持續(xù)維持20 小時(shí)，具有分子量小、半衰期長、生物利用度高、抗栓作用強(qiáng)、無需監(jiān)測血凝指標(biāo)、出血和過敏等副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是臨床比較常用的防治下肢靜脈血栓藥物[16]。下肢靜脈血栓多在腦卒中發(fā)生數(shù)天后發(fā)生，應(yīng)用低分子肝素對腦出血的影響較小，不易誘發(fā)腦出血。低分子肝素鈉不僅具有抗血栓和抗血凝活性的能力，而且有較強(qiáng)的抑制血小板能力，通過皮下注射給藥可以改善血液高凝狀態(tài)，發(fā)揮抗血栓作用，但單一用藥效果并不明顯[17]。

下肢靜脈血栓在祖國醫(yī)學(xué)中屬于股腫、脈痹、血瘀證等范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有“痹在于骨則重，在于脈則血凝而不流”的記載。清代吳謙在《醫(yī)宗金鑒》指出：“人之氣血周流不息，稍有壅滯，即作腫矣。產(chǎn)后與閃挫瘀血作腫者，瘀血久滯于經(jīng)絡(luò)，忽發(fā)則木硬不紅微熱?！眳⒄諊抑嗅t(yī)藥管理局印發(fā)的“股腫病(下肢深靜脈血栓形成)中醫(yī)診療方案(2017 年版)”股腫病(下肢深靜脈血栓形成)急性期為發(fā)病4 周以內(nèi)，臨床常見證候：濕熱下注證、血瘀濕重證。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為“氣血運(yùn)行不暢、瘀血痹阻經(jīng)絡(luò)”是本病首要的基本病機(jī)，中醫(yī)認(rèn)為總的治療原則為活血化瘀，使瘀去腫消，經(jīng)絡(luò)通暢，氣血調(diào)和[18]。

自擬活血逐瘀湯方中黃芪大補(bǔ)元?dú)?、行滯通痹、利水消腫，使氣血旺則血液運(yùn)行，重用為君藥。當(dāng)歸既能補(bǔ)血養(yǎng)血，又能活血止痛，能行能散，淤血消散，腫去痛止，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，當(dāng)歸多糖能夠有效降低毛細(xì)血管通透性、抑制炎性物質(zhì)滲出，并有助于改善血液微循環(huán)狀態(tài)[19]。紅花活血通經(jīng)，祛瘀止痛，紅花水提物可顯著加快血管內(nèi)膜損傷修復(fù)進(jìn)程，提高下肢肌肉靜脈泵功能，改善內(nèi)源性抗凝功能[19]。赤芍清熱涼血、散瘀止痛，研究表明，赤芍中赤芍總苷一方面可顯著降低血小板、紅細(xì)胞聚集，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，延長凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶原時(shí)間，降低高、低切變率下全血黏度及血漿黏度，從而減少血栓的生成；另一方面，赤芍的乙醇提取物可通過內(nèi)膜依賴舒張功能、抑制L 型鈣離子通道而產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)[20]。桃仁活血祛瘀，有實(shí)驗(yàn)證實(shí)桃仁能夠抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，抵抗低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein，LDL) 氧化、改善高膽固醇血癥的作用，可能與抗血小板聚集和抗血栓形成作用有關(guān)[21]，常與紅花同用以增強(qiáng)活血化瘀功效。醋三棱、醋莪術(shù)破血消積、行氣止痛，是活血化瘀常用藥，具有很強(qiáng)的止痛作用，二者常相須為用，醋制以增強(qiáng)行氣止痛的作用，有研究發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)中的莪術(shù)二酮具有抗凝血和抗血栓的作用[22]。乳香、沒藥同用活血消腫、行氣止痛，研究證實(shí)乳香、沒藥配伍(1：1)后對抑制血小板聚集、抗凝血酶活性表現(xiàn)為協(xié)同增效作用[23]。川牛膝具有活血通經(jīng)、利水通淋、引血(經(jīng))下行，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明川牛膝中含有多糖、甾酮類、皂苷、阿魏酸等多種天然有機(jī)化合物，具有降低血液粘稠度、改善微循環(huán)、增強(qiáng)免疫能力等廣泛的藥理作用[24]。張景岳《格致余論·病氣雖實(shí)胃氣傷者勿使攻擊論》中有“大凡攻擊之藥，有病則病受之，病邪輕而藥力重，則胃氣受傷”之論，唐宗?！堆C論·瘀血》中有“凡系離經(jīng)之血，與榮養(yǎng)周身血暌絕而不合……此血在身，不能加于好血，而阻新血之化機(jī)，凡血證總以祛瘀為要”的敘述，為自擬活血逐瘀湯在下肢靜脈血栓治療中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。方中活血化瘀破積之藥較多，補(bǔ)氣行氣之藥亦多，氣為血之帥，氣能行血亦能攝血，下肢靜脈血栓屬血瘀邪實(shí)用之無妨，但也要講究中病即止，不可過服，以免損傷人體胃氣，于體質(zhì)虛弱患者要慎用。30 例患者中出現(xiàn)2 例不良反應(yīng)，也考慮與口服攻伐藥物時(shí)間較長致使胃氣受傷或?qū)颊叽嬖谡龤馓摀p評估不足有關(guān)。

自擬活血逐瘀湯聯(lián)合低分子肝素鈉治療下肢靜脈血栓療效顯著考慮與血栓形成時(shí)間較短、抗凝藥物應(yīng)用及時(shí)、用藥時(shí)間控制嚴(yán)格、血栓部位少、血栓長度短及患者和家屬的支持配合等因素有關(guān)。由于觀察例數(shù)有限，治療過程中觀察到的不良反應(yīng)較少，對患者自身影響不大，其他不良反應(yīng)還有待以后更多的治療觀察。同時(shí)，對患者身體狀況準(zhǔn)確的評估，選擇合理的治療方案，對減少不良反應(yīng)的發(fā)生也具有重要意義。

綜上所述，自擬活血逐瘀湯聯(lián)合低分子肝素鈉治療下肢靜脈血栓具有效果顯著、治愈率高，安全性高的特點(diǎn)，在提高患者生活質(zhì)量、降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、縮短制動(dòng)時(shí)間、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面具有重要意義，在下肢靜脈血栓臨床治療中具有一定的推廣意義。