視網(wǎng)膜微血管異常與腦卒中的研究進(jìn)展

徐振強(qiáng)，陸勤康

(1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波；2.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鄞州醫(yī)院，浙江 寧波)

0 引言

隨著人們生活水平的改善，腦卒中的發(fā)病率逐年上升。世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，目前中國腦卒中發(fā)病率居世界首位。我國第三次國民死因調(diào)查[1]結(jié)果表明，腦卒中已成為中國第一位死因。全球每年有3300 萬人發(fā)生腦卒中，其中缺血性腦卒中約占87%[2]。由此可見，腦卒中是當(dāng)今世界危害人類生命健康的最主要疾病之一。因此，早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防腦卒中具有重要意義。目前缺血性腦卒中的診斷主要是根據(jù)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查。而影像學(xué)檢查又存在一定的缺點(diǎn)，如CT 短時(shí)間內(nèi)不能顯示病灶、MRI 價(jià)格昂貴、DSA 具有創(chuàng)傷型等。并且單純依靠影像學(xué)檢查不能快速判斷腦卒中的類型，容易錯(cuò)過最佳治療時(shí)間。通過觀察患者眼底視網(wǎng)膜血管異常為預(yù)防及早期診斷腦卒中提供了新的窗口。

視網(wǎng)膜微血管是視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈和視網(wǎng)膜中央靜脈的終末支，是眼的一個(gè)循環(huán)系統(tǒng)，無需有創(chuàng)檢查即可觀察到能提供有關(guān)身體微循環(huán)系統(tǒng)的有用信息[3-5]。視網(wǎng)膜微血管異常屬于小血管病變，常見于糖尿病、高血壓等系統(tǒng)性疾病，這些疾病亦是腦小血管病的重要危險(xiǎn)因素。現(xiàn)已證實(shí)視網(wǎng)膜血管與大腦小血管有共同的解剖、組織、病理、生理特征[6]。因此，腦小血管病變與眼底血管病變有著許多相似之處，借助于眼底血管的觀察有助于了解腦小血管病變。腦小血管病變是腦卒中發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)。通過觀察患者眼底視網(wǎng)膜血管異常可以早期診斷及治療腦卒中，改善預(yù)后。

目前，眼底血管異常和高血壓、糖尿病的相關(guān)性已經(jīng)被大量研究證實(shí)，且已制定評估高血壓、糖尿病危險(xiǎn)度的眼底血管病的分級標(biāo)準(zhǔn)[7,8]。關(guān)于眼底血管異常和腦小血管疾病的關(guān)系，近來進(jìn)行了大規(guī)模的基于人群的研究。目前認(rèn)為，視網(wǎng)膜微血管異常不僅與腦卒中危險(xiǎn)因素(如高血壓病、糖尿病)有關(guān)，而且也獨(dú)立于其他各種血管危險(xiǎn)因素，并有一定的預(yù)后價(jià)值。

1 視網(wǎng)膜微血管異常舊評定指標(biāo)與腦卒中的關(guān)系

視網(wǎng)膜微血管異常包括視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜微血管改變。視網(wǎng)膜微血管改變舊指標(biāo)包括局限性視網(wǎng)膜動(dòng)脈縮窄、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉征、視網(wǎng)膜動(dòng)脈反光增強(qiáng)、視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張、視網(wǎng)膜血管管徑相關(guān)指標(biāo)，如視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈等效直徑(central retinal artery equivalent，CRAE)、視網(wǎng)膜中央靜脈等效直徑(central retinal vein equivalent，CRVE)、視 網(wǎng) 膜 動(dòng) 靜 脈 管 徑 比(arteriole-to-venule ratio，AVR)等。視網(wǎng)膜病變評定指標(biāo)近年來未發(fā)生明顯變化：微動(dòng)脈瘤、視網(wǎng)膜出血、軟性滲出、硬性滲出等。下面分別闡述視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜微血管管徑改變、其他視網(wǎng)膜微血管異常評定指標(biāo)與新發(fā)腦卒中的關(guān)系及視網(wǎng)膜微血管異常與亞臨床型和復(fù)發(fā)的腦卒中的關(guān)系。

1.1 視網(wǎng)膜病變與腦卒中

目前相關(guān)研究提示視網(wǎng)膜病變與腦卒中有著密切的關(guān)系。李成武等[9]研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者視網(wǎng)膜病變級別越高，腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高，合并視網(wǎng)膜出血、滲出時(shí)腦卒中發(fā)病率是單純視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉征時(shí)腦卒中發(fā)病率的3.56 倍。馬麗芳等[10]亦發(fā)現(xiàn)存在硬性滲出的患者腔隙性腦梗死的發(fā)生率是無硬性滲出患者的2.31 倍。此外，國外一項(xiàng)前瞻性的MESA 研究證實(shí)非糖尿病患者的視網(wǎng)膜動(dòng)脈管徑變窄和視網(wǎng)膜病變與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且這種關(guān)系是獨(dú)立于傳統(tǒng)和新的心血管危險(xiǎn)因素(包括高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)和冠狀動(dòng)脈鈣化(CAC))[11]。

1.2 視網(wǎng)膜微血管管徑改變與腦卒中

有研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者視網(wǎng)膜血管形態(tài)與腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性：視網(wǎng)膜動(dòng)脈直徑越小、靜脈直徑越大、動(dòng)脈靜脈直徑比越小，發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)越大，當(dāng)高血壓患者視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈直徑比降到0.5 時(shí)腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大[9]。在ARIC 研究中顯示，視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈變窄，視網(wǎng)膜中央靜脈變寬，局灶性小動(dòng)脈變窄，動(dòng)靜脈交叉征是腔隙性腦梗死的預(yù)測因素[12]。顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄(ICAS)是缺血性腦卒中的主要原因，據(jù)報(bào)道在亞洲的發(fā)病率高達(dá)50%[13]。而Rhee 等[14]研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜小動(dòng)脈直徑的巨大變化與ICAS 有關(guān)，提示視網(wǎng)膜血管與腦血管網(wǎng)絡(luò)早期改變可能存在關(guān)系。故當(dāng)視網(wǎng)膜微血管管徑出現(xiàn)異常改變時(shí)，腦血管系統(tǒng)亦有可能出現(xiàn)相應(yīng)變化，可提前預(yù)防腦卒中。

1.3 其他評定指標(biāo)與腦卒中

馬麗芳等[10]發(fā)現(xiàn)存在動(dòng)靜脈交叉征的患者腔隙性腦梗死的發(fā)生率是無動(dòng)靜脈交叉征患者的1.96 倍。張莉等[15]通過研究發(fā)現(xiàn)眼底視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層缺損(OR=4.163，95%CI2.792-6.208)和視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張(OR=3.443，95%CI 2.333-5.082)與腦卒中患病高度相關(guān)。視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層缺損(RNFLD)、視網(wǎng)膜動(dòng)脈縮窄、靜脈擴(kuò)張三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合對腦卒中發(fā)病預(yù)警有重要提示作用，眼底血管變化與RNFLD 改變可為腦血管病變的篩查提供簡易方法。

1.4 視網(wǎng)膜微血管異常與亞臨床型和復(fù)發(fā)的腦卒中

上述關(guān)系不僅存在于臨床型初發(fā)的腦卒中，亦存在于亞臨床型和復(fù)發(fā)的腦卒中。Cheung 等[16]研究發(fā)現(xiàn)存在視網(wǎng)膜病變的患者發(fā)生腦梗死幾率增加2 倍以上，發(fā)生腔隙性梗死幾率增加3 倍以上。存在視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉征的患者發(fā)生腦梗死與腦白質(zhì)病變的幾率增加2 倍以上。并證實(shí)視網(wǎng)膜微血管異常與亞臨床磁共振成像腦梗死和白質(zhì)病變的出現(xiàn)有關(guān)，與共同的危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。Silva 等[17]通過29 個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)患有嚴(yán)重的動(dòng)靜脈交叉征和局部動(dòng)脈狹窄的患者更容易發(fā)生復(fù)發(fā)性腦血管事件或繼發(fā)復(fù)合血管事件。提示視網(wǎng)膜微血管變化可預(yù)測缺血性卒中后的后續(xù)血管事件，并獨(dú)立于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素和卒中分型。

2 視網(wǎng)膜微血管異常新評定指標(biāo)與腦卒中的關(guān)系

21 世紀(jì)以來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展及眼科檢查設(shè)備的不斷更新，計(jì)算機(jī)輔助軟件測量視網(wǎng)膜血管相關(guān)指標(biāo)越來越豐富。近年，許多學(xué)者在探討原有的視網(wǎng)膜微血管異常指標(biāo)與腦卒中關(guān)系的基礎(chǔ)上，還發(fā)現(xiàn)一些新指標(biāo)[18,19](分形維數(shù)、微血管彎曲度等)與腦卒中存在一定的聯(lián)系。

Kawasaki 等[20]發(fā)現(xiàn)與高光譜分形維數(shù)(SFD)患者相比，低SFD 患者發(fā)生突發(fā)中風(fēng)事件的風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍，且獨(dú)立于卒中風(fēng)險(xiǎn)因素。Hilal 等[21]也發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈分形維數(shù)的減少、動(dòng)脈曲度的增加與腦動(dòng)脈小血管疾病相關(guān)。Ong 等[18]研究表明，在調(diào)整血管危險(xiǎn)因素后小動(dòng)脈和小靜脈的分形維數(shù)減少、彎曲度增加，小動(dòng)脈口徑變窄，小靜脈口徑變寬與卒中相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為我們提供了進(jìn)一步了解中風(fēng)微循環(huán)變化的結(jié)構(gòu)和模式。此外，Wu[22]等通過對視網(wǎng)膜血管變化與腦卒中的患病率及發(fā)生率之間的關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，也發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜分形維數(shù)減少與卒中有關(guān)(動(dòng)脈系統(tǒng)OR值為2.28，靜脈系統(tǒng)OR 值為1.80)。

3 視網(wǎng)膜微血管異常與不同亞型腦卒中的關(guān)系

腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩類。缺血性腦卒中又分為短暫性腦缺血發(fā)作和腦梗死。腦梗死根據(jù)病因(TOAST分型[23])可分為心源性腦栓塞、大動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成、小動(dòng)脈腦卒中(腔隙性腦梗死)、其他原因引發(fā)的缺血性腦卒中、原因不明的缺血性腦卒中。而出血性腦卒中至今未有公認(rèn)的分類方法。大量研究證實(shí)不同眼底病變與卒中不同亞型的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。不同眼底改變可以提示腦卒中的不同病因，進(jìn)一步改善預(yù)后。

3.1 腔隙性腦梗死

由于腦白質(zhì)深部及腦干小動(dòng)脈、微小動(dòng)脈穿通支病變和閉塞，導(dǎo)致缺血性微小梗死灶的出現(xiàn)。腔隙性腦梗死早期常常無任何臨床癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)，而致病情進(jìn)行性惡化。因此，早期診斷具有重要意義。近期研究表明腔隙性腦梗死與視網(wǎng)膜血管改變有關(guān)。在ARIC 研究中顯示[12]，視網(wǎng)膜中央小動(dòng)脈變窄與小靜脈擴(kuò)張只與腔隙性卒中呈正相關(guān)，而與其他缺血性卒中亞型無關(guān)。也有研究報(bào)道視網(wǎng)膜微血管病變(而不是血管性視網(wǎng)膜病)和白質(zhì)病變之間的聯(lián)系與小血管疾病有關(guān)，并且可能是非繼發(fā)于大血管病變的腔隙梗塞的有用標(biāo)記物[24]。Dumitrascu 等[25]通過對流行病學(xué)指南中觀察性研究的薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整血管危險(xiǎn)因素后，局灶性動(dòng)脈狹窄與WMHI(腦白質(zhì)高信號)、LI(腔隙性腦梗)、CI (腦梗死)相關(guān)。靜脈擴(kuò)張與LI 相關(guān)，視網(wǎng)膜出血與WMHI 相關(guān)。任何視網(wǎng)膜病變都與CI 有顯著的相關(guān)性。

3.2 短暫性腦缺血發(fā)作

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是頸動(dòng)脈或椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)發(fā)生短暫性血液供應(yīng)不足，引起局灶性腦缺血導(dǎo)致突發(fā)的、短暫性、可逆性神經(jīng)功能障礙?，F(xiàn)有關(guān)TIA 與視網(wǎng)膜血管異常的研究較少。Wang 等[26]研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)整研究地點(diǎn)和已知危險(xiǎn)因素后，TIA(短暫性腦缺血發(fā)作)或急性腦卒中患者視網(wǎng)膜微血管體征均較對照組更常見。患有TIA 和缺血性中風(fēng)的患者具有相似的發(fā)病率：非糖尿病性視網(wǎng)膜病變 (26.9%比29.5%；比值比為0.8；95%置信區(qū)間為0.5-1.6)，糖尿病視網(wǎng)膜病變(55.5%比50.0%；比值比為1.3；95% 置信區(qū)間為0.4-3.6)，局部動(dòng)脈狹窄(15.6%比18.4%；比值比為0.8；95%置信區(qū)間為0.4-1.5)，以及動(dòng)靜脈壓跡(23.0%比17.8%；比值比為1.4；95%置信區(qū)間為0.7-2.7)。從而推斷TIA 和急性腦卒中患者可能有相似的危險(xiǎn)因素或發(fā)病機(jī)制。

3.3 其他類型腦卒中

已有研究證實(shí)視網(wǎng)膜病變征象(微動(dòng)脈瘤、視網(wǎng)膜出血等)與非腔隙性的血栓形成和心源性栓塞卒中發(fā)生率呈正相關(guān)[12]。Gobron 等[27]發(fā)現(xiàn)ICH(腦出血)患者視網(wǎng)膜病變(棉絨斑、視網(wǎng)膜出血)發(fā)生率高于LI(腔隙性腦梗)患者(分別為22.2%比15.4%、50%比34%，P＞0.005)。ICH 患者雙側(cè)棉絨斑及視網(wǎng)膜出血發(fā)生率明顯高于LI 患者(分別為12.5%比0%，P=0.012，41.2%比7.7%，P=0.029)。

4 目前研究存在的問題

在近些年的研究中，雖然已經(jīng)證實(shí)患有視網(wǎng)膜微血管異常的人比那些沒有微血管異常的人卒中風(fēng)險(xiǎn)高，但是具體的結(jié)論缺乏一定的普遍性和一致性。其一，這些研究的研究人群比較局限，主要針對的是白種人，其次是黃種人，其他種族涉及甚少。其二，目前研究大多數(shù)是通過散瞳進(jìn)行眼底攝片以獲取較為準(zhǔn)確視網(wǎng)膜血管相關(guān)指標(biāo)，但并不能排除散瞳藥可能會(huì)對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的干擾性。其三，對于視網(wǎng)膜微血管異常新評定指標(biāo)(分形維數(shù)、微血管彎曲度等)的研究較少，且有關(guān)微血管彎曲度與腦卒中的關(guān)系結(jié)論不一[21-29]。其四，有關(guān)糖尿病及高血壓對視網(wǎng)膜血管異常與腦卒中關(guān)系的影響結(jié)論不一[11，24，30-33]。最后，至今很少有就某些視網(wǎng)膜血管相關(guān)指標(biāo)與腦卒中關(guān)系進(jìn)行動(dòng)靜脈對比的研究。

5 未來的展望

未來的研究有幾個(gè)契機(jī)。首先，能在其他種族中得到上述同樣的結(jié)論，以全面評估視網(wǎng)膜微血管疾病與不同卒中亞型(如缺血性和出血性)的關(guān)系，以及與其他推定微血管病因相關(guān)的亞臨床和臨床腦疾病(如輕度認(rèn)知障礙、血管性癡呆和阿爾茨海默病)的關(guān)系。其次，盡量使用免散瞳的方法獲取清晰的眼底圖像，并通過研究視網(wǎng)膜微血管異常新評定指標(biāo)與腦卒中的關(guān)系以進(jìn)一步提高腦血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測，給出相關(guān)量化預(yù)測指標(biāo)。再次，明確高血壓病和糖尿病對視網(wǎng)膜血管異常與腦卒中關(guān)系的影響，這一點(diǎn)目前研究未達(dá)成共識(shí)。最后，研究針對一些實(shí)驗(yàn)工作和臨床研究所建議的微循環(huán)的特異性治療是否可以減少或者逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜微血管的改變，并最終降低腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

6 結(jié)語

綜上所述，在調(diào)整傳統(tǒng)及新的心血管危險(xiǎn)因素后，視網(wǎng)膜微血管異常與腦卒中仍密切相關(guān)。視網(wǎng)膜局灶性小動(dòng)脈變窄、小靜脈擴(kuò)張，動(dòng)靜脈比降低，動(dòng)靜脈交叉征，分形維數(shù)減少以及視網(wǎng)膜病變都與腦卒中顯著性相關(guān)。這種相關(guān)性不僅表現(xiàn)在新發(fā)的臨床型腦卒中，也存于在亞臨床型和復(fù)發(fā)的腦卒中。且不同眼底病變與不同卒中亞型的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。視網(wǎng)膜微血管改變主要與腔隙性腦梗死相關(guān)，視網(wǎng)膜病變與非腔隙性腦梗死(腦出血，心源性腦栓塞、大動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成的腦卒中等)有關(guān)。TIA 和缺血性腦卒中的患者具有相似的視網(wǎng)膜微血管異常發(fā)病率。由于目前研究人群的局限性和有關(guān)糖尿病及高血壓對視網(wǎng)膜血管異常與腦卒中關(guān)系的影響結(jié)論不一等原因，需要進(jìn)一步通過視網(wǎng)膜攝影檢查來研究視網(wǎng)膜血管異常與腦卒中及其他腦血管疾病的關(guān)系，更好地闡明它們的發(fā)病機(jī)制，探究新的預(yù)測因素，確定高危人群，為臨床卒中和其他腦血管疾病的早期診斷提供更全面的客觀依據(jù)，從而改善預(yù)后。