射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭的治療進(jìn)展

王建芳，蔡哲鈞

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，浙江 杭州)

0 引言

射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是心力衰竭(heart failure，HF)的一種亞型，具有心衰的癥狀和體征，但是左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥50%[1]。社區(qū)中HFpEF 是HF 最常見的形式[2]，發(fā)病率將會(huì)隨人口老齡化而進(jìn)一步升高。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、β 受體阻滯劑、醛固酮受體阻斷劑(mineralocorticoid receptor antago nists，MRA)已被推薦用于治療射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)以降低心衰的發(fā)病率和死亡率，然而還沒有一種具體的治療方法被證明能有效地改善HFpEF 患者的預(yù)后，改善充血癥狀和治療潛在的危險(xiǎn)因素成為治療HFpEF的主要策略。積極探索針對HFpEF 患者的治療方案已成為心血管病學(xué)迫切需要解決的問題。本文將對HFpEF 的治療現(xiàn)狀及針對潛在治療靶點(diǎn)的治療進(jìn)行綜述。

1 目前的治療現(xiàn)狀

目前還沒有可以改善HFpEF 預(yù)后的藥物。目前的治療以改善癥狀為主，利尿劑可改善存在液體潴留的HFpEF 患者的癥狀和體征。HFpEF 患者常有較多的合并癥，也是患者死亡和住院的重要原因，應(yīng)對其進(jìn)行積極的篩查和治療。

1.1 高血壓的治療

高血壓是HFpEF 最重要和最常見的病因，血壓的有效控制可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。利尿劑、ACEI、ARB、MRA 和β 受體阻滯劑均是可以選擇的藥物，β 受體阻滯劑可能降壓效果欠佳。存在水鈉潴留時(shí)可首先考慮使用利尿劑。最佳的血壓控制目標(biāo)尚不明確，與收縮壓控制在130-139mmHg 相比，收縮壓＜130mmHg可能進(jìn)一步降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，但不能使主要心血管事件進(jìn)一步獲益。同時(shí)目前認(rèn)為，收縮壓降至＜120mmHg 與心血管事件率和死亡率的增高相關(guān)。在收縮壓＜120mmHg 的人群中，舒張壓＜70mmHg增加HFpEF 患者不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。目前指南多建議使血壓降至≤130/80mmHg[3-4]。

1.2 房顫的治療

對于合并房顫的HFpEF 患者，對CHA2DS2-VAS 評分≥2 分的男性和評分≥3 分的女性來說，抗凝治療可帶來明顯獲益。越來越多證據(jù)提示對CHA2DS2-VAS 評分≥1 分的男性和評分≥2分的女性進(jìn)行抗凝治療也可帶來較明顯獲益，對于依從性較好的這部分患者也推薦抗凝治療?？傮w來說，在非瓣膜性房顫患者中，新型抗凝藥物對于血栓栓塞事件的預(yù)防不弱于華法林，出血風(fēng)險(xiǎn)明顯較小。最佳心室率控制尚未明確，寬松的靜息心率(＜110 次/分)與嚴(yán)格的靜息心率(＜80 次/分)在預(yù)后方面并沒有顯示出明顯差異。β 受體阻滯劑、維拉帕米、地爾硫卓、洋地黃均可用于HFpEF 患者的心率控制。維持竇性心律可降低死亡率，但是抗心律失常藥物可增加死亡率。導(dǎo)管消融治療對生活質(zhì)量、心功能和LVEF 的改善顯示出較好的效果，與抗心律失常藥物相比，可降低復(fù)合終點(diǎn)(全因死亡或心衰惡化住院)[5]。對于房顫的潛在病因應(yīng)積極予以治療，如甲狀腺毒癥、糖尿病等。阻塞性睡眠呼吸暫停應(yīng)引起重視。

1.3 2 型糖尿病的治療

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是HFpEF 患者常見的合并癥，患病率約為21-45%[6]。同時(shí)T2DM 在HFpEF 患者中，與更多的充血癥狀、更差的生活質(zhì)量和不良的預(yù)后相關(guān)[7]。最佳的血糖控制水平仍不能確定。在T2DM 患者的降糖治療中，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 抑制劑(sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT-2i)恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈已被證實(shí)可顯著降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)[8-10]。與安慰劑相比，達(dá)格列凈治療的HFrEF 患者心衰加重和心血管死亡降低，并且與是否合并糖尿病無關(guān)[11]。在HFpEF 患者中，SGLT2 抑制劑的相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果令人期待。在治療HF 的觀察性研究中，二甲雙胍與死亡率降低相關(guān)。2019 歐洲糖尿病指南推薦二甲雙胍和SGLT-2 抑制劑作為T2DM合并HF 患者的一線治療藥物[12]。

近期，Shen 等[13]在對LVEF ≥45%的HFpEF 人群的研究中提示，與未使用胰島素相比，使用胰島素與HFpEF 患者中更多的充血表現(xiàn)、更糟的生活質(zhì)量和更多的全因死亡、心血管死亡、心衰住院相關(guān)。胰島素的使用與HFpEF 的不良結(jié)局的因果關(guān)系需要前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)的探索?；请孱愔委熀喜⑿乃サ奶悄虿』颊叩陌踩匀圆幻鞔_。胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑的臨床試驗(yàn)顯示對心衰的結(jié)局是中性的[14-15]，然而這些藥物尚未在HFpEF 人群中進(jìn)行專門研究。在沒有心衰的糖尿病患者中，羅格列酮、吡格列酮和沙格列汀已被顯示可增加心衰的住院風(fēng)險(xiǎn)，因此，這些藥物禁用于治療有既往心衰或存在心衰風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者，然而并非所有的DPP-4 抑制劑均增加風(fēng)險(xiǎn)，在常規(guī)治療中添加西他列汀似乎并未增加發(fā)生重大不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[16-19]。

2 神經(jīng)激素拮抗劑的研究現(xiàn)狀

β 受體阻滯劑、ACEI/ARB、ARNI 已推薦用于治療HFrEF 以降低心衰的發(fā)病率和死亡率。一系列研究也在HFpEF 患者中開展。用β 受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮受體阻斷劑治療HFpEF患者的藥理學(xué)治療試驗(yàn)并不一致，總的來說，在降低患者死亡率方面是中性的，ARNI 仍需要更多的研究以評估療效。

2.1 β 受體阻滯劑

是否應(yīng)該推薦β 受體阻滯劑，單獨(dú)使用或與其他療法聯(lián)合使用，目前尚不清楚，因?yàn)槿狈︼@示β 受體阻滯劑對HFpEF 有益的臨床試驗(yàn)。瑞典心衰登記處[20]8244 人的傾向分?jǐn)?shù)匹配隊(duì)列研究中，在HFpEF 患者中，β 受體阻滯劑(比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾、拉貝洛爾和阿替洛爾)的使用與較低的全因死亡率有關(guān)，但與心衰住院無關(guān)。然而Hernandez 等[21]對7154 例心衰住院患者進(jìn)行了射血分?jǐn)?shù)的登記，評估了β 受體阻滯劑的使用情況，發(fā)現(xiàn)其對HFpEF 患者的死亡率和再住院風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著影響。J-DHF 試驗(yàn)[22]將245 例HFpEF(LVEF ≥40%)患者隨機(jī)分為兩組：卡維地洛組和對照組，經(jīng)過3.2 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)低劑量卡維地洛(≤7.5mg/天)并沒有改善HFpEF 患者的預(yù)后，而標(biāo)準(zhǔn)劑量的卡維地洛(＞7.5mg/天)治療顯著降低了HFpEF 患者的心血管死亡率和心衰住院率。在4280 例HFrEF 和HFpEF 住院患者的COHERE 登記[23]中，在HFpEF(LVEF＞40%)患者中，卡維地洛對死亡率、臨床狀態(tài)和心衰住院的獲益較低。然而，注冊中心沒有對照組，卡維地洛對結(jié)果的影響不是絕對的。奈比洛爾也未顯示降低HFpEF 患者的心血管住院率或死亡率以及改善運(yùn)動(dòng)能力[24]。與HFrEF 患者相比，比索洛爾和卡維地洛對已建立的舒張功能和預(yù)后指標(biāo)沒有影響[25]。關(guān)于美托洛爾的一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，將提供有關(guān)美托洛爾在HFpEF 治療中的效用的進(jìn)一步信息。

2.2 ACEI/ARB

迄今為止，在HFpEF 患者的RCT 研究中還沒有證據(jù)表明ACEI 治療與總體發(fā)病率或死亡率益處直接相關(guān)。HFpEF 患者通常伴有腎功能不全并發(fā)癥，因此應(yīng)使用ACEI 應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者腎功能及電解質(zhì)。PEP-CHF 試驗(yàn)[26]對850 例HFpEF 患者培哚普利和安慰劑的比較，培哚普利在第一年觀察到癥狀和運(yùn)動(dòng)能力得到改善，心衰住院治療的次數(shù)減少，然而培哚普利對長期發(fā)病率和死亡率的影響尚不確定。在CHARM-Preserved 試驗(yàn)[27]中，3023名HFpEF 患者（LVEF＞40%）被隨機(jī)分配服用坎地沙坦或安慰劑，中位隨訪36.6 月，結(jié)果顯示坎地沙坦組患者的心血管死亡率與安慰劑組患者無明顯差異。在I-PRESERVE 試驗(yàn)[28]中，4128 名HFpEF 患者(LVEF ≥45%)被隨機(jī)分配每日服用厄貝沙坦或安慰劑，在全因死亡、心血管死亡或心衰住院治療方面沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。

2.3 ARNI

在PARAMOUNT 試 驗(yàn)[29]中，301 名HFpEF 患 者 被 隨 機(jī) 分配服用纈沙坦或ARNI，在36 周的治療期間，在ARNI 組中，NTproBNP 水平降低，同時(shí)左房逆向重構(gòu)和NYHA 等級降低。近期因HFpEF 住院的患者處于近期臨床進(jìn)展的高危狀態(tài)。在涉及4796 名HFpEF(LVEF ≥45%)患者的PARAGON-HF 試驗(yàn)[30]中，與纈沙坦比，ARNI 治療的HFpEF 患者的相對和絕對益處似乎在住院后高危窗口開始時(shí)得到放大，并需要進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。同時(shí)發(fā)現(xiàn)心衰住院和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)與距離上次住院的時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，且呈非線性關(guān)系。由于嚴(yán)重的不良事件，ARNI 與纈沙坦具有相似的停藥風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 MRA

涉及422 名HFpEF 患者(EF ≥50%)Aldo-DHF 試驗(yàn)[31]中，與安慰劑相比，長期螺內(nèi)酯改善左室舒張功能，但不影響HFpEF的最大運(yùn)動(dòng)能力、癥狀和生活質(zhì)量。TOPCAT 試驗(yàn)[32]中納入了3445 名HFpEF 患者（EF ≥45%），平均隨訪3.3 年，與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組患者的心衰再住院率較低，但兩組患者的全因死亡率和全因再住院率沒有明顯差異。在一項(xiàng)包含71 名有穩(wěn)定代償?shù)腍FpEF 的老年人中，螺內(nèi)酯沒有改善運(yùn)動(dòng)能力、生活質(zhì)量、左室質(zhì)量或動(dòng)脈僵硬[33]。

3 針對病理生理學(xué)的探索性治療

3.1 左心房高壓

休息或運(yùn)動(dòng)時(shí)心臟充盈壓的病理性升高是HFpEF 的重要特征。HFpEF 患者的左心房通常增大。在一般人群中，左房增大的嚴(yán)重程度與舒張功能障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)[34]。在一項(xiàng)含對70例HFpEF 患者的侵入性研究[35]中，肺動(dòng)脈舒張壓(反映左房壓和左室充盈壓)的升高與慢性代償性HF 向急性失代償性HF 的轉(zhuǎn)變相關(guān)。相反，沒有急性失代償性心衰事件的患者，肺動(dòng)脈舒張壓的估計(jì)值沒有明顯變化。由此可見，升高的左室舒張壓和由此導(dǎo)致的左房高壓在HFpEF 的潛在病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用。針對左房高壓，特別是在運(yùn)動(dòng)時(shí)，使用經(jīng)導(dǎo)管心房間分流裝置(interatrial shunt device，IASD)通過降低左房壓力可增加6 分鐘步行距離和鍛煉時(shí)間[36]。這種機(jī)械作用是否會(huì)轉(zhuǎn)化為癥狀和結(jié)果的持續(xù)改善，還需要進(jìn)一步評估。該裝置的一個(gè)潛在問題是可能導(dǎo)致右心室高壓，而右心室高壓是HFpEF 潛在的有害機(jī)制，IASD 的安全及獲益尚需進(jìn)一步研究。使用無線肺動(dòng)脈壓力記錄儀可遠(yuǎn)程監(jiān)測肺動(dòng)脈壓力，CHAMPION 試驗(yàn)[37]提示使用無線肺動(dòng)脈壓力記錄儀動(dòng)態(tài)引導(dǎo)心衰治療可減少NYHA III 級HF 患者的住院，對其中所含的119 例HFpEF(EF ≥40%)患者的研究提示與標(biāo)準(zhǔn)的心衰治療策略相比，血流動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的治療可減少HFpEF 患者的失代償所致的住院[38]。

3.2 肺高血壓(pulmonary hypertension，PH)

PH 在社區(qū)HFpEF 患者中很常見。HFpEF 左心室充盈壓升高導(dǎo)致肺靜脈充血和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。PH 與更多的癥狀和較差的預(yù)后相關(guān)[39]。PH 可分為毛細(xì)血管前PH 和毛細(xì)血管后PH。HFpEF 患者中的PH 大多數(shù)為毛細(xì)血管后PH(isolated post-capillary PH，IpcPH)或兩者重疊(combined pre-and postcapillary PH，CpcPH)，毛細(xì)血管前PH 較少[40-41]。CpcPH 可能有獨(dú)特的肺血管病變，預(yù)后較差[42]。Borlaug 和Obokata[43]也關(guān)注了HFpEF 中的肺血管疾病，并認(rèn)為肺血管疾病可能是HFpEF 的一個(gè)重要治療靶點(diǎn)。磷酸二酯酶-5 抑制劑(phosphodiesterase -5 inhibitor，PDE-5i)可擴(kuò)張肺血管、降低肺血管重塑，已用于不合并心衰的肺動(dòng)脈高壓的治療。在針對HFpEF 合并PH 的患者的研究[44-46]中，西地那非獲益存在矛盾，這可能與PH 的類型相關(guān)，CpcPH 患者可能是PDE-5i 獲益的亞型。新型可溶性環(huán)化酶刺激劑Riociguat 在HFpEF 和PH 患者中，對平均動(dòng)脈壓無顯著影響[47]。內(nèi)皮素受體拮抗劑Macitentan 和前列環(huán)素類似物Prostacyclin 的臨床研究正在進(jìn)行?？傮w而言，針對肺動(dòng)脈高壓的藥物并未被推薦應(yīng)用于HFpEF 中的PH 患者。

3.3 轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變(Transthyroxine amyloidosis，ATTR)

淀粉樣變性是一組全身性疾病，不同來源的錯(cuò)誤折疊蛋白片段病理性沉積于全身各組織從而導(dǎo)致相關(guān)器官的進(jìn)行性損害，當(dāng)心臟的結(jié)構(gòu)和功能受損時(shí)，則為心肌淀粉樣變。在人體內(nèi)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的能引起淀粉樣變的蛋白超過30 種，其中原發(fā)性淀粉樣變(light-chain amyloidosis，AL)、ATTR 是最常見且易累積心臟的類型。AL 是由異常折疊的免疫球蛋白輕鏈沉積在心臟引起，約占心臟淀粉樣蛋白病例的80%，如果病因無法逆轉(zhuǎn)，它將迅速致命。ATTR 心肌淀粉樣變由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)病理性沉積在心肌細(xì)胞間隙引起，占所有心臟淀粉樣變的15-25%，預(yù)后較AL 相對較好。ATTR 可根據(jù)是否存在基因突變分為突變型和野生型(wild-type transthyretin amyloidosis，ATTRwt)。一項(xiàng)尸檢研究[48]中發(fā)現(xiàn)，25%的老年患者心臟中存在TTR 淀粉樣蛋白沉積，這些沉積物主要由野生型TTR 組成[49]。以99mTc-DPD 為基礎(chǔ)的閃爍檢測方案已被證明在不同形式的心臟淀粉樣變患者以及肥厚性心肌病等其他心肌病患者中具有出色的TTR 診斷效果。Esther Gonza'lez-Lo'pez1 等[50]研 究 發(fā) 現(xiàn)，ATTRwt 占HFpEF 病例的13%，同時(shí)99mTc-DPD 閃爍成像在因HFpEF 而入院的老年患者中是安全的。大量由ATTRwt 引起的HFpEF 患者提示所有HFpEF 患者應(yīng)常規(guī)考慮ATTRwt 存在的重要性，新興的ATTRwt藥物也應(yīng)在這些患者中評估療效。

ATTR 淀粉樣心肌病患者的治療中，Tafamidis 可降低全因死亡率和與心血管住院率，并可防止6 分鐘步行試驗(yàn)距離和生活質(zhì)量的迅速下降[51]。在2019 年針對心衰的歐洲專家共識中，建議對有癥狀的老年心衰患者，特別是HFpEF 患者，應(yīng)考慮篩查ATTR。APOLLO 研究[52]評估了Patisiran 在遺傳性ATTR 淀粉樣變患者中的療效和耐受性。在一個(gè)預(yù)先指定的亞群中，Solomon等[53]評估了在基線時(shí)存在心肌淀粉樣蛋白受累證據(jù)的患者，Patisiran 對其心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響。預(yù)先指定的心臟亞組納入了左室壁增厚(≥13mm)但無高血壓或主動(dòng)脈瓣疾病史的患者。亞組分析顯示，與安慰劑相比，Patisiran 降低了平均左心室壁厚度、整體縱向應(yīng)變、NT-proBNP 水平以及不良的心臟結(jié)局，提示Patisiran 可能停止或逆轉(zhuǎn)遺傳性ATTR 淀粉樣變患者的心臟病變。盡管研究結(jié)果令人鼓舞，但仍存在局限性。APOLLO 試驗(yàn)僅納入遺傳性ATTR 的多神經(jīng)病變患者，雖然心臟亞組是預(yù)先指定的，但結(jié)果是在事后的探索性分析中產(chǎn)生的，而且樣本量相對較小(接受Patisiran 治療的患者為90 例，而接受安慰劑治療的患者為36例)。Tafamidis 及Patisiran 在HFpEF 的ATTR 淀粉樣心肌病的療效待進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗(yàn)的驗(yàn)證。

3.4 其他

Paulus 和Tschope[54]近年來提出HFpEF 是一種炎癥性疾病的假說。減少全身炎癥或改善血管內(nèi)皮功能的治療方法中，他汀類藥物似乎對生存有益，仍待進(jìn)一步研究[55-57]。尚無證據(jù)表明硝酸鹽類在改善HFpEF 患者的發(fā)病率或死亡率方面有效[58-60]。與無心衰的患者相比，心肌活檢提示，HFpEF 患者的膠原體積分?jǐn)?shù)及心肌纖維化增加[61]。在HFpEF 中，心臟纖維化的主要致病作用可能與肺纖維化發(fā)生機(jī)械性重疊[62]。抗纖維化藥物吡非尼酮已用于抗肺纖維化，吡非尼酮在心肌纖維化動(dòng)物模型的測試中被發(fā)現(xiàn)對減少心室重構(gòu)有效[63]，但目前尚無人體研究結(jié)果。細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)異常、肌聯(lián)蛋白異構(gòu)體表達(dá)的改變和低磷酸化可能與左室心肌僵硬度增加相關(guān)[64-65]，異常的鈣穩(wěn)態(tài)、調(diào)控肌聯(lián)蛋白的磷酸化狀態(tài)和肌聯(lián)蛋白的亞型可能是治療HFpEF 的新靶點(diǎn)。

4 總結(jié)

雖然還沒有一種具體的治療方法被證明能改善HFpEF 患者的預(yù)后，但是SGLT-2 抑制劑和ARNI 在HFpEF 中的研究結(jié)果令人期待。經(jīng)導(dǎo)管心房間分流裝置通過降低左房壓力或可成為HFpEF 的治療方式。血流動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的治療可減少HFpEF 患者的失代償所致的住院。針對肺動(dòng)脈高壓的藥物尚未用于HFpEF的PH，研究中應(yīng)注意區(qū)分PH 的亞型。ATTR 淀粉樣心肌病在HFpEF 的大量存在越來越受到關(guān)注，提示老年HFpEF 患者可考慮篩查ATTR，Tafamidis、Patisiran 可能成為HFpEF 的ATTR 淀粉樣心肌病患者的有效治療藥物。未來需要更多的研究來探索HFpEF 的有效治療方案。