中醫(yī)藥治療腹瀉型腸易激綜合征的機(jī)制研究進(jìn)展

董明燦，黃鶴,2*，胡霞

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢；2.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢)

0 引言

腸易激綜合征(irritable bowelsyndrome，IBS)是一種腹痛伴有排便習(xí)慣改變的腸道功能紊亂性疾病，且臨床上缺乏器質(zhì)性改變及生化異常的指標(biāo)[1]。IBS 發(fā)病率高，在胃腸道疾病中可占50%[2]。臨床上，IBS 可分為四種亞型，其中以腹瀉為主的腸易激綜合征(IBS-D)最為多見(jiàn)[3]。IBS-D 病情復(fù)雜，容易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。近年來(lái)，中醫(yī)藥在治療IBS-D 上具有顯著的臨床療效[5]，但其具體的作用機(jī)制尚不明確。因此本文就中醫(yī)藥治療IBS-D 的作用機(jī)制作一綜述。

1 對(duì)腦腸肽的影響

腦腸肽是一種分布于胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)的小分子肽類物質(zhì)，并可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸神經(jīng)系統(tǒng)之間傳遞，形成腦腸軸[6]。在IBS-D 的發(fā)病機(jī)制中，腦腸肽起著重要作用[7]。研究表明，腦腸肽的異常可影響胃腸道的內(nèi)臟敏感狀態(tài)和胃腸運(yùn)動(dòng)，從而產(chǎn)生腹痛、腹瀉等癥狀[8]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥的作用機(jī)制可能是通過(guò)降低IBS-D 患者血清5-HT3R、CGRP 等腦腸肽分子而起到調(diào)控腦腸軸的作用[9,10]。徐向前[11]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中成藥補(bǔ)脾益腸丸聯(lián)合艾灸能夠顯著降低IBS-D 大鼠血漿、十二指腸及下丘腦中的SP、VIP 含量，調(diào)整腦腸軸的異常，改善IBS-D 大鼠的癥狀。彭美哲等[12]研究發(fā)現(xiàn)，治療組用痛瀉要方加減(炒白術(shù)，土白芍，防風(fēng)，陳皮，黨參，佛手，郁金，甘草，柴胡，煨木香，煨葛根，枳殼等)治療，可降低肝郁脾虛證IBS-D 患者血漿中5-HT、CGRP、VIP、CCK 的含量，且CGRP 的改善水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，認(rèn)為其作用機(jī)制與胃腸激素有關(guān)。杜娟等[13]運(yùn)用敦煌古醫(yī)方《茯神湯》加減治療，發(fā)現(xiàn)IBS-D 大鼠5-HT 的血清含量顯著降低，從而降低腸道對(duì)外界的敏感性。趙艷[14]在匹維溴銨片治療的基礎(chǔ)上加用參苓白術(shù)散加減治療IBS-D 患者，發(fā)現(xiàn)治療組有效率為92.45%，明顯高于對(duì)照組(有效率為76.92%)，治療組癥狀積分改善優(yōu)于對(duì)照組，兩組治療后均可降低CCK、SP 水平，升高NPY 含量，且直腸感知閾值、腹痛閾值及排便閾值較對(duì)照組明顯增加，推斷其作用機(jī)制可能通過(guò)降低 CCK、SP 水平，升高NPY 含量，來(lái)減少胃腸運(yùn)動(dòng)，降低腸道敏感性。

2 對(duì)炎性細(xì)胞因子的影響

腸黏膜低度炎癥一直是IBS-D 發(fā)病機(jī)制中的研究熱點(diǎn)，可表現(xiàn)為T(mén)NF-α、IL-6 等炎性細(xì)胞因子的升高[15]。有文章顯示，中醫(yī)藥在治療IBS-D 上，可顯著降低患者血清中TNF-α、IL-6 和IL-8的含量，而減輕腸道炎癥反應(yīng)[16,17]。楊梅等[18]通過(guò)運(yùn)用溫胃調(diào)腸顆粒(柴胡，川芎，白芍，白術(shù)，甘草)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)其抑制IBS-D 模型大鼠IL-1β、IL-6 的水平優(yōu)于模型組，且與陽(yáng)性對(duì)照一致，認(rèn)為其作用機(jī)制可能與抑制炎癥細(xì)胞因子水平，從而改善炎癥誘導(dǎo)IBS-D 大鼠的癥狀有關(guān)。研究表明，p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信號(hào)通路與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，因此p38MAPK 成為抗炎治療的重要靶點(diǎn)[19]。p38MAPK 信號(hào)通路可調(diào)控下游炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，而改善炎癥反應(yīng)。郭軍雄等[20]發(fā)現(xiàn)，痛瀉要方中、高劑量組可明顯抑制IBS-D 大鼠結(jié)腸組織中p38 MAPK mRNA、蛋白的表達(dá)，降低TNF-α、IL-6、IL-1β 的含量，推測(cè)痛瀉要方可能通過(guò)抑制p38 MAPK 信號(hào)通路的活化，減少下游炎性因子的含量，從而降低腸道炎癥反應(yīng)。

3 對(duì)腸道菌群的影響

腸道菌群在正常情況下保持著相對(duì)平衡，當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸黏膜免疫系統(tǒng)受到影響，可誘導(dǎo)腸道疾病的發(fā)生?，F(xiàn)代研究表明，腸道菌群失調(diào)參與IBS-D 的多種發(fā)病機(jī)制[21]。且研究顯示，中醫(yī)藥在治療IBS-D 上可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群而達(dá)到治療IBS-D的目的。張星星等[22]通過(guò)健脾疏肝方(由痛瀉要方、參苓白術(shù)散、香連丸加減而成)聯(lián)合針灸治療，發(fā)現(xiàn)可升高IBS-D 患者的雙歧桿菌、降低腸桿菌的數(shù)量，且升高有益菌群定植抗力(CR)，與陽(yáng)性對(duì)照組相比均有顯著差異，認(rèn)為其作用機(jī)制可能為調(diào)節(jié)腸道菌群豐度、升高有益菌群定植抗力。宋小平等[23]在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合加味逍遙散治療IBS-D 患者，發(fā)現(xiàn)觀察組乳酸菌、雙歧桿菌升高及腸桿菌、腸球菌、酵母菌下降的程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，推斷其機(jī)制是促進(jìn)正常菌群的生長(zhǎng)抑制非正常菌群的生長(zhǎng)，從而調(diào)節(jié)腸道生態(tài)環(huán)境的平衡。劉佳星等[24]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)復(fù)合因素造模的脾腎陽(yáng)虛型IBS-D 大鼠存在腸道菌群失調(diào)的現(xiàn)象，且四神丸可降低該模型大鼠的變形菌門(mén)和支原體屬，并升高梭菌屬、Turicibacter和Romboutsia 的數(shù)量，發(fā)揮治療IBS-D 的作用。齊紹云等[25]通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，防風(fēng)能夠增加IBS-D 模型大鼠雙歧桿菌、減少腸桿菌的數(shù)量，并可抑制腸道絲氨酸蛋白酶的表達(dá)，而改善感染后腸易激綜合征大鼠的癥狀。

4 對(duì)基因與蛋白的影響

目前，相關(guān)基因與蛋白的表達(dá)異常是IBS-D 發(fā)病機(jī)制中的研究熱點(diǎn)之一。中醫(yī)藥在治療IBS-D 上能夠明顯抑制相關(guān)基因及蛋白的表達(dá)，為今后研究提供了新方向。楊梅等[26]研究發(fā)現(xiàn)溫胃調(diào)腸顆粒(柴胡、川芎、白芍、白術(shù)、甘草等)能夠降低IBS-D 模型大鼠結(jié)腸中的CGRP、SP mRNA 和蛋白的表達(dá)，減少CGRP、SP 的含量，以達(dá)到治療IBS-D 的目的。

有研究發(fā)現(xiàn)，SCF 可結(jié)合c-Kit 受體，形成SCF-Kit 系統(tǒng)，從而使Cajal 間質(zhì)細(xì)胞(ICC)表達(dá)增加，誘導(dǎo)IBS 的發(fā)生[27]。近年來(lái)，SCF-Kit 系統(tǒng)受到了廣泛關(guān)注[28]。李慧等[29]通過(guò)熄風(fēng)化濕方治療IBS-D 大鼠，發(fā)現(xiàn)可降低模型大鼠腹壁撤退反射評(píng)分(AWR)，并抑制SCF、c-Kit 蛋白和mRNA 表達(dá)，推測(cè)內(nèi)臟敏感狀態(tài)的改善可能與抑制SCF-Kit 系統(tǒng)的異常激活有關(guān)。

細(xì)胞癌基因fos(c-fos)是一種早期即刻基因，為激活神經(jīng)元的標(biāo)志物，參與腦組織重要信號(hào)的傳導(dǎo)及調(diào)控。生理狀態(tài)下，c-fos一般不表達(dá)，當(dāng)多種傷害刺激因素作用于機(jī)體，可誘導(dǎo)c-fos 表達(dá)增加[30]。李聰[31]發(fā)現(xiàn)痛瀉要方能夠明顯降低IBS-D 大鼠c-fos mRNA 及蛋白的表達(dá)水平，從而改善內(nèi)臟敏感性，達(dá)到治療IBS-D的目的。朱慧淵[32]也通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，痛瀉要方可減少I(mǎi)BS-D 大鼠SP、c-fos 陽(yáng)性表達(dá)，改善大鼠的炎癥反應(yīng)及內(nèi)臟敏感性，對(duì)IBS 起到一定的防治作用。

5 其他機(jī)制

唐蓉珠等[33]研究發(fā)現(xiàn)，疏肝飲揮發(fā)油組分可能通過(guò)抑制IBS-D 模型大鼠結(jié)腸組織中的BDNF 及酪氨酸激酶受體B(TrkB)蛋白表達(dá)，降低小腸推進(jìn)率，推測(cè)其作用機(jī)制是降低BDNF、TrkB蛋白的表達(dá)而改善腸道動(dòng)力異常。孫大娟等[34]采用加味理腸飲(炒白術(shù)，茯苓，白芍，黨參，柴胡，香附，良姜，桂枝，陳皮，防風(fēng)，合歡皮，炙甘草)治療后，IBS-D 患者的門(mén)括約肌靜息壓力(ARP)、直腸靜息壓力(RRP)、直腸初始感覺(jué)及最大耐受閾值明顯改善于治療前，認(rèn)為其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力及降低內(nèi)臟高敏狀態(tài)有關(guān)。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，中醫(yī)藥治療IBS-D 的作用機(jī)制研究多集中于分子水平，并以腦腸肽為主。近年來(lái)，腸道低度炎癥假說(shuō)的提出，使炎癥細(xì)胞因子也成為其作用機(jī)制的研究熱點(diǎn)之一。且基因多樣性的相關(guān)機(jī)制研究也逐漸發(fā)展起來(lái)，豐富了中醫(yī)藥治療IBS-D 的作用機(jī)制研究。但關(guān)于其具體的機(jī)制仍不明確，需要我們?nèi)ミM(jìn)一步挖掘。

隨著現(xiàn)代社會(huì)的快速發(fā)展，人們的生活壓力也越來(lái)越大，進(jìn)而導(dǎo)致IBS-D 發(fā)病率逐年升高，且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。IBS-D 的發(fā)病由多種機(jī)制共同參與，但西醫(yī)治療多針對(duì)于某一具體機(jī)制，而且治療效果不好，病情易反復(fù)，不良反應(yīng)多。因此尋找有效的治療方法是防治IBS-D 的關(guān)鍵。中醫(yī)藥在治療IBS-D 上是以整體觀念為本，根據(jù)中醫(yī)臨床基礎(chǔ)及中醫(yī)診斷學(xué)進(jìn)行辨證論治，達(dá)到調(diào)整機(jī)體陰陽(yáng)平衡及標(biāo)本同治的效果。目前研究表明，中醫(yī)藥可以通過(guò)多種機(jī)制治療IBS-D，臨床療效顯著，且具有明顯的遠(yuǎn)期療效、不良反應(yīng)少及復(fù)發(fā)率低等特點(diǎn)。雖關(guān)于中醫(yī)藥治療IBS-D 的作用機(jī)制研究日益增多，但仍存在著許多問(wèn)題：(1)研究多集中熱點(diǎn)機(jī)制上，重復(fù)性工作較多，(2)臨床實(shí)踐研究相對(duì)于較少，等等。所以就中醫(yī)藥治療IBS-D 的作用機(jī)制作一總結(jié)，希望為后面研究提供有效的參考。