胃癌腹腔種植轉(zhuǎn)移診斷方法的探討

劉之林，張成武

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸腫瘤外科，青海 西寧)

0 引言

胃癌(Gastric cancer，GC)是一種高發(fā)病率和高死亡率的常見消化道惡性腫瘤，在中國(guó)的癌癥發(fā)病率中居首位[1,2]。胃癌的5 年內(nèi)生存率小于30%，且有年輕化的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康和生活質(zhì)量[3,4]。胃癌早期癥狀隱匿，且我國(guó)經(jīng)濟(jì)狀況相對(duì)落后、國(guó)民健康意識(shí)普遍淡薄、早癌篩查工程起步之初等諸多原因，我國(guó)早期胃癌(Early gastric cancer，EGC)僅占10%左右，而日本、韓國(guó)早癌檢出率為60%～70%[5]，且我國(guó)胃癌發(fā)病率地域性差別顯著，本研究中心地處中國(guó)青海省，坐落于中國(guó)西北部，高原低氧環(huán)境，飲食習(xí)慣獨(dú)特、經(jīng)濟(jì)相對(duì)落后，具有較高的胃癌發(fā)病率，尤其是河湟谷地，其發(fā)病率、死亡率均居國(guó)內(nèi)首位[6]。發(fā)病率高、早診率低、病死率高、生存期短是我國(guó)胃癌患者的臨床特點(diǎn)。70%的進(jìn)展期胃癌(Advanced gastric cancer，AGC)在根治術(shù)后2 年內(nèi)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，其中，腹腔種植轉(zhuǎn)移(Peritoneal metastasis，PM)占比約34.9%[7,8]研究表明，胃癌腹腔轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胃癌治療失敗的主要原因[9]，也是胃癌術(shù)后患者死亡的主要原因[10]。第7 版的胃癌TNM分期將腹腔游離癌細(xì)胞(Intraperitoneal free cancer cells，IFCCs)檢測(cè)陽(yáng)性判定為胃癌的M1 期，預(yù)后極差。作者將胃癌腹腔種植轉(zhuǎn)移在診斷方面的研究作一綜述，以期為臨床診療提供參考依據(jù)。

1 診斷方法

1.1 脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)

1999 年，13 版《胃癌處理規(guī)約》提出：腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢查(Peritoneal Lavage Cytology PLC)是診斷腹腔脫落癌細(xì)胞的傳統(tǒng)方法，該檢測(cè)方法具有操作流程簡(jiǎn)單、快速、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，因此，臨床普及較為廣泛。然而，研究表明[11]，運(yùn)用該傳統(tǒng)方法，在100 例進(jìn)展期胃癌腹腔脫落癌細(xì)胞的檢測(cè)中，僅7 例為陽(yáng)性。Kodera Y 等[12]也得出了相近的結(jié)論，且國(guó)內(nèi)研究報(bào)道檢測(cè)陽(yáng)性率亦偏低，誠(chéng)然，該方法檢測(cè)敏感性較低、檢測(cè)陽(yáng)性率并不高，故是否能結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)療檢測(cè)手段，進(jìn)而提高該檢測(cè)方法的檢測(cè)敏感性是亟需重點(diǎn)關(guān)注的難題。

1.2 聚合酶鏈反應(yīng)

聚合酶鏈反應(yīng)(Polymerase chain reaction，PCR)是一種能快速擴(kuò)增微量DNA 片段的檢測(cè)技術(shù)，臨床上，通過擴(kuò)增癌細(xì)胞內(nèi)特定的DNA 片段或特異性基因進(jìn)行腹腔脫落癌細(xì)胞的檢測(cè)。反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)是一種以擴(kuò)增細(xì)胞特異性的mRNA 片段或癌組織，從而確定細(xì)胞來源或種類的檢測(cè)技術(shù)。近年來，在PCR 技術(shù)的基本上又衍生出了熒光定量PCR 技術(shù)，較單純PCR技術(shù)提高了檢測(cè)敏感性，該方法具有在106-107 的正常細(xì)胞中甄別出1 個(gè)癌細(xì)胞的能力，由于經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面的原因，該技術(shù)的臨床普及尚存在困難。目前，PCR 技術(shù)以及RT-PCR 技術(shù)仍被認(rèn)為是檢測(cè)腹腔脫落癌細(xì)胞的最有效方法[13]。

1.3 流式細(xì)胞術(shù)

流式細(xì)胞術(shù)(Flow cytometer，F(xiàn)CM)是指用于測(cè)量液體中的懸浮細(xì)胞或微粒的分析技術(shù)，該技術(shù)具有檢測(cè)速度快、靈敏度高、操作自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn)。有研究報(bào)道，流式細(xì)胞術(shù)可以在105 個(gè)正常細(xì)胞中鑒別出1 個(gè)與熒光物質(zhì)結(jié)合的癌細(xì)胞[14]。近年來，運(yùn)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞DNA 含量在腫瘤的診斷、治療和預(yù)防的判定上也得到了有效運(yùn)用，研究表明[15,16]利用流式細(xì)胞儀對(duì)腹腔灌洗液中DNA 進(jìn)行分析是診斷腹腔游離癌細(xì)胞的一種快速、準(zhǔn)確的方法。然而，未能提供細(xì)胞形態(tài)學(xué)的依據(jù)是該診斷方法的弊端所在，且檢測(cè)費(fèi)用相對(duì)高昂，致臨床普及率不高。

1.4 免疫細(xì)胞化學(xué)

免疫細(xì)胞化學(xué)(Immunocytochemistry，ICC)又稱免疫組織化學(xué)，是一種利用抗原抗體特異性結(jié)合的原理，通過化學(xué)反應(yīng)，使標(biāo)記抗體的顯色劑顯色，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞內(nèi)抗原進(jìn)行定位、定性及定量的檢測(cè)技術(shù)。有研究顯示，免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)具有從105-106 個(gè)正常細(xì)胞中篩選出單個(gè)癌細(xì)胞的能力[17]。與傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)方法相比，該方法在一定程度上提高了腹腔癌細(xì)胞的檢測(cè)敏感性和特異性，在胃癌腹腔種植轉(zhuǎn)移的檢測(cè)診斷中起到了較好的作用，是一種較為成熟的臨床診斷方法，值得進(jìn)一步推廣和普及。

1.5 腫瘤標(biāo)志物

目前，臨床上腫瘤標(biāo)志物(Tumor marker)在可疑腫瘤患者中已常規(guī)檢測(cè)。腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)過程中會(huì)產(chǎn)生抗原和生物活性物質(zhì)，這些物質(zhì)在良性疾病和正常組織細(xì)胞中微量表達(dá)或不表達(dá)，檢測(cè)水平的增高反應(yīng)了機(jī)體相關(guān)基因的激活或失活以及腫瘤的發(fā)生和生長(zhǎng)的水平。該檢測(cè)方法具有方便、快速、經(jīng)濟(jì)、標(biāo)本易取等優(yōu)點(diǎn)。臨床應(yīng)用實(shí)踐表明，腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)在腫瘤的診斷、療效觀察及預(yù)后評(píng)價(jià)上均具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。2017 年，最新胃癌腹腔種植轉(zhuǎn)移防治中國(guó)專家共識(shí)指出：常用于診斷胃癌腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞的腫瘤標(biāo)志物包括：癌胚抗原(CEA)、癌抗原19-9(CA19-9)、癌抗原724(CA724)、癌抗原125(CA125)等。在一項(xiàng)納入1285 例胃癌患者的臨床回顧性分析中顯示：血清CA125 對(duì)胃癌腹腔脫落種植轉(zhuǎn)移診斷的敏感性為13.8%，特異性為96.0%，準(zhǔn)確性為81.2%。在入組患者中，血清CA125 水平升高者胃癌腹腔脫落種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為43.2%；CA125 水平正常者胃癌腹腔脫落種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為16.5%，兩組對(duì)比差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。筆者認(rèn)為，多種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合診斷有望提高敏感性、特異性和準(zhǔn)確性，進(jìn)而更好地服務(wù)于臨床。

1.6 腹腔鏡探查

腹腔鏡探查(Laparoscopic exploration)操作時(shí)術(shù)者可直接觀察患者的腹水、腹膜結(jié)節(jié)分布、大小等一般情況[19]。NCCN 指南及日本《胃癌治療指南》均推薦對(duì)臨床分期為T2-4NxMx 的患者術(shù)前常規(guī)行腹腔鏡探查[20]。術(shù)前腹腔鏡探查具有更好地把握手術(shù)適應(yīng)癥、降低非必要的手術(shù)率，了解手術(shù)難度等優(yōu)點(diǎn)。近年來，有研究報(bào)道[21]，由5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid，5-ALA)介導(dǎo)的光學(xué)動(dòng)力學(xué)技術(shù)應(yīng)用于臨床，5-ALA 在體內(nèi)經(jīng)多步驟酶促反應(yīng)后生成原卟啉IX(PPIX)，原卟啉IX 聚集于癌細(xì)胞的線粒體中，該物質(zhì)具備光敏效應(yīng)，易被檢出，運(yùn)用該技術(shù)手段，胃癌腹腔脫落癌細(xì)胞檢測(cè)陽(yáng)性率較普通腹腔鏡探查術(shù)明顯提高(72%vs 39%，P＜0.001，差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，且該技術(shù)在運(yùn)用中未出現(xiàn)明顯的毒副作用，安全可靠，因此，該新技術(shù)在胃癌患者中(cT2-4NxMx)術(shù)前腹腔鏡探查診斷腹腔種植轉(zhuǎn)移中具有較好的應(yīng)用價(jià)值。

2 問題與展望

綜上所述，胃癌是一種高發(fā)病率、高病死率的消化道惡性腫瘤，胃癌腹腔脫落種植轉(zhuǎn)移是胃癌根治術(shù)后治療失敗的主要因素，亦是胃癌患者死亡的主要原因。目前，臨床上關(guān)于胃癌腹腔脫落種植轉(zhuǎn)移的診斷方法繁多，然而，科研及臨床實(shí)踐均表明，沒有哪一種診斷方法是完美無缺的，該疾病的臨床診斷獲益仍缺乏質(zhì)的飛躍。因此，更加高效、便捷、經(jīng)濟(jì)的診斷方法亟待進(jìn)一步研究。筆者相信：精準(zhǔn)化、個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代的到來必將受益于更多的胃癌患者。