細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞免疫治療腎癌的機(jī)制與進(jìn)展分析

魏勇，姜亞志，張林

(南京市高淳人民醫(yī)院 泌尿外科,江蘇 南京)

0 引言

腎癌占惡性腫瘤的2%～3%，是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤，中位發(fā)病人群為65 歲，90%以上患者為腎細(xì)胞癌，腎癌每年遞增2%，研究發(fā)現(xiàn)，疾病的發(fā)生與吸煙、肥胖等因素有關(guān)，遺傳因素也是導(dǎo)致疾病發(fā)生的因素之一[1]。早期腎癌一般采用手術(shù)方式加以治療，但約28%的患者發(fā)展為轉(zhuǎn)移性腎癌，而疾病一旦轉(zhuǎn)移，患者生存期會大大縮短，5 年內(nèi)生存率不足10%，預(yù)后情況較差[2]。目前，主要的治療方式為放化療、內(nèi)分泌治療等方式，但臨床有效有限，且副作用大，臨床一直在探討新的治療方式，以改善腎癌患者的現(xiàn)狀[3]。隨著臨床深入研究，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腎癌的發(fā)生發(fā)展與免疫系統(tǒng)的自身紊亂有關(guān)，免疫治療受到學(xué)者的關(guān)注，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞作為免疫治療中的一種，取得一定的治療效果。本文就細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞免疫治療腎癌的機(jī)制與進(jìn)展進(jìn)行綜述，具體如下。

1 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞的生物學(xué)活性

1.1 增殖活性高

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞在肝臟中分布最為廣泛，其次分布在人體的外周血，人體骨髓細(xì)胞中尚未發(fā)現(xiàn)該種細(xì)胞，其形態(tài)學(xué)屬于大顆粒淋巴細(xì)胞，與NK 細(xì)胞無法區(qū)分。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞在體外培養(yǎng)后CD3+CD56+細(xì)胞大量增殖，而未培養(yǎng)的外周血中只有較低的含量(1%～5%)，培養(yǎng)2～3 周后，細(xì)胞增殖達(dá)到最高峰[4]。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞高增殖活性彌補(bǔ)體外擴(kuò)增效應(yīng)細(xì)胞獲取細(xì)胞數(shù)目少的問題，與正常人比較，腎癌患者細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞增殖速度相對較慢，且增殖倍數(shù)也會降低。

1.2 殺瘤活性強(qiáng)

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性與其較高的存活率及增殖能力有關(guān)，其不僅以非MHC 限制殺傷靶細(xì)胞，還采用MHC 限制的方式殺傷靶細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞采用MHC 限制的方式，將抗原傳遞給細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞中的CD4+或CD8+T淋巴細(xì)胞，使其細(xì)胞中的度T 淋巴細(xì)胞不斷增殖，促使細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞中的MHC 限制殺傷能力得以激活，從而發(fā)揮更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，阻滯或延緩腫瘤復(fù)發(fā)[5]。

1.3 殺瘤譜廣

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞不僅具有T 細(xì)胞的抗瘤活動，還有NK 細(xì)胞非MHC 限制性殺瘤的特點(diǎn)，其對多種腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)殺傷活性。無論自體或異體甚至異體腫瘤細(xì)胞，均具有較強(qiáng)的殺傷性[6]。

2 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞的功能及機(jī)制

早在1991 年就有外國學(xué)者提出細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞可以用來治療實(shí)體腫瘤，研究證實(shí)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞是一種過繼性免疫治療細(xì)胞，與淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞比較，前者體外增殖活性及腫瘤殺傷活性更強(qiáng)，其取代淋巴因子激活，廣泛運(yùn)用到實(shí)體腫瘤的治療中[7]。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞是從患者的外周血中分離出來的單個(gè)核細(xì)胞，在多種細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，其并非單一類型，是一群異質(zhì)細(xì)胞的組合，主要效應(yīng)細(xì)胞為CD3/CD56 雙陽性T 淋巴細(xì)胞，成熟的CD3+CD56+T 細(xì)胞，其通過分泌穿孔蛋白、顆粒酶，對癌細(xì)胞產(chǎn)生殺傷力。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷力高，殺瘤活性強(qiáng)及抗瘤譜廣，其抗腫瘤的作用機(jī)制主要為：①細(xì)胞因子計(jì)劃后，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞能釋放穿孔素及顆粒酶等細(xì)胞毒性物質(zhì)，將腫瘤細(xì)胞殺死，使其發(fā)生滲透性溶解；②細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞被激活后，產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α、IFN-γ、白細(xì)胞介素2 等大量細(xì)胞因子，其能對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生間接殺傷力，抑制其大量增殖[8]；③細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞能激活腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)基因，也可通過Fas 途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；④促使T 細(xì)胞增殖活化，使得機(jī)體內(nèi)免疫系統(tǒng)得以激活，從而提高機(jī)體免疫功能[9]。

3 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞在腎癌免疫治療中的應(yīng)用

采用細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞免疫治療具有顯著優(yōu)勢，其活性強(qiáng)，增殖快，對正常骨髓造血前體細(xì)胞毒性強(qiáng)，對多重耐藥腫瘤細(xì)胞也具有較強(qiáng)的殺傷力，用于腎癌的免疫治療中，也體現(xiàn)其治療成效。劉思涵[10]學(xué)者在細(xì)胞因素誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療腎癌的研究中，將62 例晚期腎癌患者分組進(jìn)行研究，常規(guī)組采用常規(guī)治療措施，研究組采用細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞免疫治療，結(jié)果顯示，研究組的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞的比例顯著高于常規(guī)組，且CD8+細(xì)胞比例低于常規(guī)組，且研究組的血清IFN-γ、白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6 高于常規(guī)組，且患者的血清TG 水平高于常規(guī)組，從而得出結(jié)論，采用細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞免疫治療能提高患者的免疫功能，且對患者的血脂代謝無較大影響。王津[11]等學(xué)者的研究中，將40 例行手術(shù)治療的腎癌的患者為研究主體，其中20 例納入治療組，術(shù)后采用細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞免疫治療，另外20 例術(shù)后未實(shí)施其他治療納入對照組，結(jié)果顯示，治療后患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+細(xì)胞的比例顯著提升，且治療組疾病控制率高達(dá)95%，對照組僅為65%，從而得出，自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞免疫治療能提高患者免疫功能，延緩疾病的進(jìn)展，阻滯疾病的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，使得患者的生存期得以延長，且生命質(zhì)量得以提升。

4 展望

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞免疫治療腎癌具有廣闊的前景，是未來治療惡性腫瘤的重要方式一致，而提高細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞數(shù)量及活力是治療效果高低的關(guān)鍵，實(shí)際治療中，輸入的細(xì)胞療程需要根據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行嚴(yán)格評估。腫瘤生物治療變被動治療為主動，具有巨大的使用價(jià)值，雖然在臨床的使用上還存在諸多問題，如細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞免疫治療的作用機(jī)制尚未完全了解，且該種治療方式的毒副作用及療效還缺乏隨訪及大數(shù)據(jù)調(diào)查，如何更好地將該種治療方式與其他治療方法結(jié)合，如何獲取具有足夠數(shù)量的高毒活性細(xì)胞是生物治療的重難點(diǎn)。