神經(jīng)源性肺水腫診療及預(yù)后的研究進(jìn)展

許昌業(yè)，歐維琳

（桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林）

0 引言

神經(jīng)源性肺水腫(Neurogenic pulmonary，NPE)的定義是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的急性損害如蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）、EV-71 病毒感染、癲癇等原因而產(chǎn)生的嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)引起的急性呼吸窘迫，損害區(qū)域多見于腦干或下丘腦[1,2]。NPE 在女性中比在男性中更為普遍。50%的[3]患者在72 小時(shí)內(nèi)治愈。1908 年Shanahan 首次描述了NPE[1]。NPE 是通過臨床檢查、肺部X 線檢查和排除原發(fā)性肺或心臟病變[1]診斷的。

1 發(fā)生機(jī)制

現(xiàn)階段我們對(duì)NPE 的發(fā)病機(jī)制的了解很少。關(guān)于導(dǎo)致NPE 的病理生理機(jī)制，最常被提出的理論是交感神經(jīng)過度刺激(兒茶酚胺風(fēng)暴)導(dǎo)致廣泛的血管收縮[6]，全身收縮的血管將血液從體循環(huán)匯集到肺循環(huán)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和肺毛細(xì)血管靜水壓力[6]升高。此外，肺血被轉(zhuǎn)移到低壓區(qū)[2,7,8]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的靜水壓力和Starling 力的增加介導(dǎo)了毛細(xì)血管內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)富含蛋白質(zhì)的液體滲漏到肺泡空間和肺間質(zhì)空間，導(dǎo)致缺氧（爆炸理論）[1,9]。然而，流體靜壓和滲透壓的增加很可能是通過不同的機(jī)制發(fā)生的。全身性血壓升高和左心房和肺靜壓升高，最終導(dǎo)致肺水腫，可歸因于交感神經(jīng)的過度興奮，特別是α 腎上腺素能活動(dòng)，作為下丘腦或髓質(zhì)病變引起的初始事件[2，4，10]。交感過度興奮由顱內(nèi)壓的突然升高或腦血流量的減少而激活[11,12]。肺毛細(xì)血管通透性增加可歸因于交感神經(jīng)過度活動(dòng)刺激α-或β-腎上腺素能受體[2，6，10，13]。支持這一假說的一個(gè)論點(diǎn)是，某些NPE 患者的毛細(xì)血管收縮功能障礙可能是由于α-腎上腺素能效應(yīng)導(dǎo)致靜脈回流增加和肺靜脈收縮，并導(dǎo)致靜水壓持續(xù)升高和肺水腫。也有跡象表明，高毛細(xì)血管內(nèi)壓力可能損害肺毛細(xì)血管[14]。解釋肺毛細(xì)血管通透性增加的另一個(gè)機(jī)制是從觸發(fā)的腦病變中釋放細(xì)胞因子[15]。

2 臨床表現(xiàn)與診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

NPE 除了神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)病的臨床特征外，其肺部病變的臨床特征主要包括一系列的氧合功能障礙表現(xiàn)，如呼吸困難、呼吸急促、心動(dòng)過速、發(fā)紺、濕啰音、爆裂音或干啰音[4]。血檢可發(fā)現(xiàn)低氧血癥(低PaO2)，PaO2/PiO2 比值＜200，輕度白細(xì)胞增多[2]。胸片多見雙側(cè)肺泡混濁，彌漫性雙側(cè)肺泡浸潤。急性和延遲發(fā)作型通常在發(fā)病后48-72 小時(shí)內(nèi)消退。在延遲起病形式上，90%的病例為雙側(cè)彌漫性浸潤型[3]。由于NPE 可能伴有心臟損傷[5]，所以要特別注意與心源性肺水腫鑒別。

2.2 診斷

NPE 在臨床表現(xiàn)、胸片及排除各種鑒別診斷[4]的基礎(chǔ)上確診。NPE 常在尸檢時(shí)被發(fā)現(xiàn)，尤其是在癲癇猝死(SUDEP) 或創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）[1]患者中。文獻(xiàn)總結(jié)其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[28-30]主要如下：(1) 雙肺浸潤性病變；(2)PaO，/FiO，＜200；(3) 除外左心房高壓；(4)存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變(病情足夠嚴(yán)重以至于顱內(nèi)壓升高)；(5)除外其他導(dǎo)致急性呼吸系統(tǒng)疾病或急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distresssyndrom e ，ARDS)的常見原因(如窒息、大量輸血、膿毒癥、敗血癥等)。

3 手足口病與神經(jīng)源性肺水腫

腸病毒71 型(EV71) 是手足口病的主要致病菌之一。由于EV71 偶爾會(huì)涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，并可導(dǎo)致嚴(yán)重和可能致命的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，特別是在亞太地區(qū)，它已成為兒科感染性疾病中的一個(gè)主要問題[16,17]。據(jù)估計(jì)，約0.2% 1% 的腸病毒71 型感染兒童發(fā)展為神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[23]。EV71 是一種單鏈RNA 病毒，屬于人類腸道病毒，屬于微病毒科。EV71 最早于1969 年在加利福尼亞被發(fā)現(xiàn)，并于19743 年被Schmidt 等人描述。20 世紀(jì)70年代( 保加利亞1975 年，匈牙利1978 年)，歐洲爆發(fā)了高死亡率的流行病[18,19]。在2008 年至2012 年EV71 型手足口病流行期間，我國報(bào)告了超過700 萬手足口病病例和2，457 例死亡病例。[20,21]

病理生理上，EV71 腦干腦炎引起的的肺水腫是由腦干血管運(yùn)動(dòng)中心的損傷，引起的交感神經(jīng)興奮，血管收縮導(dǎo)致血液從體循環(huán)轉(zhuǎn)移到肺循環(huán)。對(duì)肺水腫患者的流體力學(xué)研究表明，心功能正常，肺靜水壓正常[22]。病理研究顯示心肌沒有壞死或鈣化[22]。與此同時(shí)，一些研究表明，伴有肺水腫的腦干腦炎患者血清和腦脊液中促炎細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素[IL]-6、腫瘤壞死因子-α、IL-1β 和干擾素-γ）的水平明顯高于單純性腦干腦炎患者[24-26]。這些發(fā)現(xiàn)表明，肺水腫可能不僅是由腦干損傷引起的全身血管收縮引起的直接靜水力的結(jié)果，全身炎癥反應(yīng)引起的肺血管通透性增加，也是其中一個(gè)因素。

4 治療

一般來說，NPE 的治療是基于神經(jīng)方面的干預(yù)和解決肺水腫的措施。治療NPE 主要是支持治療，包括血管活性化合物、利尿劑、液體療法、吸氧、必要時(shí)機(jī)械通氣。補(bǔ)液方面極具挑戰(zhàn)性，因?yàn)榇罅康难a(bǔ)液可能對(duì)腦灌注的恢復(fù)很有必要，而肺水腫及腦水腫的處理則需要限制液體入量[2]。動(dòng)物研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能對(duì)NPE 患者有有益的作用[30]。由于類固醇可能有利于某些神經(jīng)疾病，如多發(fā)性硬化癥或伴有水腫的腫塊病變，以及在其他情況下，如創(chuàng)傷性腦損傷，類固醇在NPE 患者中的應(yīng)用必須是個(gè)體化的[2]。有研究表明，對(duì)于感染EV71 病毒引起的神經(jīng)源性肺水腫患兒，靜脈注射米力農(nóng)（0.5μg/kg/min）和靜脈注射免疫球蛋白患者的1 周死亡率低于多巴胺或多巴酚丁胺和靜脈注射免疫球蛋白患者（18.2% 比57.9%）[31]。如果NPE 對(duì)常規(guī)治療或搶救性治療無效，則啟動(dòng)體外膜氧合(ECMO) 是一種有效的替代方法，可使氧合指數(shù)[32]迅速糾正。

5 預(yù)后

如果治療不及時(shí)或神經(jīng)源性肺水腫呈惡性進(jìn)展，尤其是暴發(fā)型或合并心源性、呼吸源性肺水腫，以及并發(fā)肺部感染時(shí)，可出現(xiàn)病情惡性進(jìn)展、嚴(yán)重低氧血癥、循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)定、腦組織灌注不足等，導(dǎo)致患者死亡；其死亡率高達(dá)60%～100%，預(yù)后極差[1-2，11]。然而，在NPE 患者的急性治療中引入ECMO 可能會(huì)改善NPE 患者的預(yù)后。但是盡管應(yīng)用了ECMO，死亡仍可能發(fā)生，這與大腦病變的嚴(yán)重程度相關(guān)[33]。

5.1 蛛網(wǎng)膜下腔出血合并NPE 的預(yù)后

目前關(guān)于神經(jīng)神經(jīng)源性肺水腫預(yù)后方面，對(duì)SAH 引起的NPE研究較多。有研究表明，肺水腫的死亡率增加與高級(jí)別SAH[34]、和高肌鈣蛋白血水平[35]有關(guān)。在一項(xiàng)關(guān)于肺浸潤對(duì)SAH 患者的影響的研究中，只有3 天后發(fā)生的肺浸潤與不良結(jié)局有關(guān)，而早期浸潤（包括大多數(shù)NPE 病例），并不影響死亡率[36]。對(duì)于合并神經(jīng)源性肺部并發(fā)癥的SAH 患者，氧合異?？擅黠@延長患者住院時(shí)間（從平均7 天延長到19 天）[37]。

5.2 重癥手足口病合并NPE 的預(yù)后

在感染的急性期，中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并NPE 的死亡率很高（約30%-40%）[38]。遠(yuǎn)期預(yù)后方面，一項(xiàng)研究對(duì)患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的EV71 感染后的142 名兒童進(jìn)行了隨訪，包括28 例肺水腫患兒（中位隨訪2.9 年），其中（64%的患者肢體無力和萎縮，61%的患者需要鼻飼管喂養(yǎng)，57% 的患者需要呼吸支持，75% 的患者神經(jīng)發(fā)育延遲、認(rèn)知功能降低）。相比之下，20 名兒童(5%) 有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，但未出現(xiàn)肺水腫的患兒，僅有1 名出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育遲緩[39]。然而，患兒遠(yuǎn)期肺功能等方面的預(yù)后卻未見有研究報(bào)道。

6 小結(jié)

NPE 的病理生理背景與心臟或其他肺部疾病引起的肺水腫不同。盡管最近在NPE 的病理生理方面取得了進(jìn)展，但相關(guān)的治療主要仍為支持治療，及時(shí)認(rèn)識(shí)NPE 對(duì)治療、預(yù)后的影響是至關(guān)重要的。此外還應(yīng)重視EV71 感染引起的NPE，在EV71 感染的多種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥中，腦干腦炎是最重要的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，因?yàn)樗芤鸱嗡[而導(dǎo)致死亡，預(yù)后極差。需要呼吸機(jī)支持的EV71感染后引起的NPE 患兒，大部分都合并有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。而其對(duì)肺功能等方面的遠(yuǎn)期影響仍有待研究。