維生素D 在糖尿病肺病中的影響及相關性

于文杰，金勇君

（濱州醫(yī)學院煙臺附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 煙臺）

0 引言

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種由胰島素分泌障礙或胰島素抵抗引起的代謝性疾病。國際糖尿病聯(lián)合會估計，到2035年，全世界糖尿病患者的數(shù)量將增加到5.92 億[1]。糖尿病常見的并發(fā)癥包括大血管病變、微血管病變、神經(jīng)病變及糖尿病足等，除外，還存在肺部病變，主要表現(xiàn)為肺功能、肺活量及肺動力順應性的降低。維生素D 的缺乏與其發(fā)生發(fā)展存在重要關系，本文就維生素D 在糖尿病肺病中產(chǎn)生的影響及相關性做一綜述。

維生素D3 也稱為膽鈣化醇（cholecalciferol），是膽固醇的開環(huán)化合物，其首先在肝內(nèi)25- 羥化酶催化下生成25- 羥維生素D3；再經(jīng)近端腎小管上皮細胞內(nèi)1α- 羥化酶的催化，生成1，25（OH）2D3，即鈣三醇。鈣三醇與靶細胞內(nèi)的核受體結(jié)合后，通過調(diào)節(jié)基因表達產(chǎn)生效應。研究發(fā)現(xiàn)，在呼吸系統(tǒng)內(nèi)也存在維生素D 受體。Ramirez 等人[2]在小鼠的肺成纖維細胞、胚胎成纖維細胞及上皮細胞里發(fā)現(xiàn)了維生素D 受體，維生素D 與鈣磷代謝、炎癥、免疫、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)有關，當然也包括糖尿病及糖尿病肺病。

1 糖尿病與肺部疾病

1976 年，Schuyler 等人[3]首次報道T1DM 患者肺彈性回縮力降低。隨后，幾項縱向研究顯示[4]，糖尿病患者的肺功能急速下降，主要是由于血糖控制不足所致。目前已知的糖尿病患者肺功能障礙的潛在機制包括高血糖、高胰島素血癥、自主神經(jīng)病變、氧化應激、肺泡毛細血管和肺小動脈的微或大血管病變、組織蛋白糖基化、膠原和彈性蛋白改變、結(jié)締組織改變、表面活性劑功能障礙和呼吸肌功能失常等。而糖尿病肺部癥狀的病理生理學是復雜的，目前尚未完全了解。

2 維生素D 與糖尿病肺病

肺臟是糖尿病微血管病變的重要靶器官之一，維生素D 的缺乏已被認為是糖尿病的危險因素，其可能通過改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性、抗炎、抗纖維化、參與肺泡的成熟與分化、抗氧化應激及免疫調(diào)節(jié)等多種機制在糖尿病肺病中發(fā)揮著重要的作用。

2.1 維生素D 與糖尿病合并肺癌

盡管糖尿病和肺癌有著相似的危險因素，但評估糖尿病和肺癌的因果關系的研究卻得出了相互矛盾的結(jié)果。Hatlen P 等人[5]認為肺癌合并糖尿病的轉(zhuǎn)移率較低；Xu T 等人[6]認為二甲雙胍的抗腫瘤作用，被認為與糖尿病患者肺癌的發(fā)病率和進展降低有部分關系；然而，Lee 等人[7]研究的薈萃分析顯示糖尿病女性肺癌的發(fā)病率較高。這可能是由于高胰島素血癥可增加與胰島素及胰島素樣生長因子相關的細胞因子的存活和增殖；高血糖可能促進癌細胞生長、親/抗炎細胞因子失衡、慢性炎癥、氧化應激和抗癌免疫抑制所致。維生素D 作為一種潛在的化學預防劑，可被用于治療高增殖性疾病和預防糖尿病合并肺癌的發(fā)展，其機制可能為：（1）抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生和NF-kB 信號傳導起到抗炎作用；（2）研究表明[8]，補充免疫營養(yǎng)劑尤其是維生素D 含量可以提高細胞免疫，提高肺癌患者生存率；（3）維生素D 還具有抗增殖、抗血管生成、抗轉(zhuǎn)移和促凋亡作用[9]。

2.2 維生素D 與糖尿病合并肺部感染

維生素D 缺乏致糖尿病合并肺部感染的風險是維生素D 正常的1.986 倍，其水平與CRP 等炎癥指標的升高呈負相關，可認為維生素D 缺乏是糖尿病合并肺部感染的獨立危險因素。其機制可能是：（1）維生素D 能夠抑制巨噬細胞和樹突狀細胞生成IL-12，降低TNF-α 的表達，降低胰島β 細胞的凋亡，抑制炎癥反應。（2）高血糖和胰島素抵抗損害了糖尿病患者肺表面活性劑D介導的宿主防御，增加了經(jīng)上皮的葡萄糖梯度，可能會抑制氣道對感染的防御，導致肺部細菌的過度生長[10]，報道稱[11]，血小板活化因子受體（platelet activating factor receptor，PAFR）可介導肺炎鏈球菌強毒株與呼吸道上皮細胞的粘附，維生素D 代謝物可減弱呼吸道上皮細胞血小板激活因子受體基因（PTAFR）表達，抑制炎癥反應。（3）CAMP 是一種維生素D 誘導基因，編碼產(chǎn)生抗菌肽cathelicidin LL-37 的hCAP-18 蛋白[12]，維生素D 可誘導抗菌肽的表達，增強抗病毒和抗細菌活性。

2.3 維生素D 與糖尿病合并肺結(jié)核

與糖尿病相關免疫應答的減少可能增加三倍發(fā)展活動性結(jié)核病的風險。張硯等人發(fā)現(xiàn)[13]，糖尿病患者維生素D 缺乏可增強對結(jié)核分枝桿菌的易感性。其機制可能是：（1）結(jié)核分枝桿菌的免疫依賴于產(chǎn)生保護性γ-干擾素（IFN-γ）的T 細胞應答，誘導T 細胞應答需要IL-6，IL-6 水平與維生素D 存在負性關系，維生素D不足可作為肺結(jié)核患者氧化應激的敏感指標[14]。（2）K. Bhatt 等人證實[15]大鼠服用維生素D 后，淋巴細胞在肉芽腫結(jié)構中的作用減少，認為維生素D 在肉芽腫的形成中可能起著重要作用，具體機制尚不清楚。

2.4 維生素D 與糖尿病合并哮喘

已有證據(jù)表明[16]，在人群水平上，1 型糖尿病的發(fā)生與哮喘之間存在正相關；而動物實驗發(fā)現(xiàn)[17]，1 型糖尿病和哮喘的共同作用顯著降低了氣道炎癥和氣道高反應性；實驗結(jié)果存在不一致性。已有證據(jù)證實，2 型糖尿病人群發(fā)生哮喘的風險是正常人的2 倍，高胰島素血癥通過抑制磷酸肌醇-3 激酶途徑而抑制表面活性劑A 和D 的產(chǎn)生；并通過該途徑促進肥大細胞的存活和脫顆粒、激活肺部炎性巨噬細胞；通過絲裂原活化蛋白激酶、Ras 同源激酶、磷酸肌醇-3-激酶途徑增殖和收縮氣道平滑肌細胞。有研究認為，維生素D 作為一種潛在的可調(diào)節(jié)因子在糖尿病合并哮喘中發(fā)揮重要作用，其機制可能為：維生素D 通過改善胰島素抵抗，將T-淋巴細胞反應的平衡從Th1 表型轉(zhuǎn)移到炎癥相對較少的Th2 表型；可增加絲裂原活化蛋白激酶1（MKP-1）來增強皮質(zhì)類固醇反應性，改善哮喘的治療效果；1，25-二羥基維生素D 可抑制平滑肌細胞的增殖，改善氣道重構。

2.5 維生素D 與糖尿病合并慢性阻塞性肺部疾?。–OPD）

慢性炎癥和全身氧化應激與CRP、TNF-α、IL-1、IL-6 和纖維蛋白原水平的升高有關，這一點可作為COPD 和DM 共同特征。Ehrlich 等人認為[18]，HbA1c＞6.7%的糖尿病患者中COPD 的發(fā)病率較高；高血糖狀態(tài)（隨機血糖＞7mmol/L）被認為是重癥監(jiān)護病房COPD 病人預后較差的重要因素。31%-77%COPD 患者中存在維生素D 水平的下降，在女性中更為顯著。在DM 合并COPD 的動物模型中[19]，維生素D 通過降低TNF-α、IL-1 以及增加IL-10的血清水平顯著減輕炎癥。同樣Dimeloe 等人也證實[20]，維生素D 通過調(diào)節(jié)CD4+T 細胞誘導1-α 抗胰蛋白酶合成，除具有抗蛋白酶活性外，還增加了IL-10 水平；當然，維生素D 也可通過重塑氣道平滑肌、增加金屬蛋白酶等途徑在COPD 中發(fā)揮重要作用，更詳細的機制待進一步研究。

2.6 維生素D 與糖尿病合并急性肺損傷（ALL）或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)

與其他肺部疾病相比，糖尿病似乎對ALL/ARDS 的發(fā)生發(fā)展存在保護作用，其機制尚不清楚。研究證明[21]，胰島素的強化治療可以縮短有創(chuàng)機械通氣時間，從而降低重癥監(jiān)護病房高血糖患者ALL/ARDS 發(fā)生率。維生素D 在糖尿病合并ALL/ARDS 方面研究甚少，其預防作用可能是：（1）上調(diào)E- 鈣黏蛋白、連接蛋白來穩(wěn)定上皮連接復合體，促進肺泡上皮屏障的完整性[22]；（2）LL-37、一些人類防御素的產(chǎn)生依賴于血液循環(huán)中維生素D 的含量，最近研究認為[23]，LL-37 除了刺激細菌吞噬之外，也可減少TLR激動劑介導的IL-1、IL 6、IL-8 和TNF-6 的升高；（3）維生素D影響Treg 和Th17 亞群之間T 細胞的分化，起到抗中性粒細胞炎的作用。

2.7 維生素D 與糖尿病合并肺動脈高壓

動物實驗表明[24]，鏈霉素（STZ）誘導的T1DM 通過氧化應激引起肺血管內(nèi)皮功能障礙。最近幾項研究表明[25]，維生素D 的缺乏增加血栓栓塞的風險，維生素D 影響血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和內(nèi)皮素的表達及血管平滑肌細胞的增殖，同樣可誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙。Grinnan 等人認為[26]，右心衰、內(nèi)皮素水平升高、血小板衍生生長因子和TGF-β 生成、高胰島素樣生長因子和低過氧化物酶體增殖物激活受體γ 表達、內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性降低與一氧化氮生成及前列環(huán)素E 生成減少是糖尿病性肺動脈高壓可能的機制。Boxer RS 等人證明[27]，6 分鐘步行距離越長，25-羥基維生素D 水平越高；Witte KK 等人研究表明[28]，在糖尿病性肺動脈高壓的患者中補充維生素D 可在一定程度上減少右心室容積，改善右心衰。除此之外，維生素D 通過升高細胞內(nèi)鈣水平，抑制腎素活性以及擴張肱動脈等方式降低肺動脈高壓。故，由于維生素D 缺乏癥在糖尿病性肺動脈高壓患者中的高患病率，重視對維生素D 缺乏癥患者的篩查和治療具有重要意義。

2.8 維生素D 與糖尿病合并肺纖維化（IPF）

在糖尿病患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)，肺泡毛細血管壁、肺泡壁和肺小動脈壁厚度增加，代表肺纖維化的病理改變。許多研究證實，糖尿病與肺纖維化存在相關性。日本的一項病例對照研究表明[29]，DM增加了IPF 的風險；墨西哥的一項病例對照研究表明[30]，T2DM 是IPF 最重要的獨立危險因素；丹麥的一項隊列研究表明[31]，糖尿病是繼心血管疾病和肺動脈高壓之后第三大常見的肺纖維化合并癥。最近的實驗數(shù)據(jù)表明[32]，維生素D 通過參與糖尿病性肺纖維化相關信號轉(zhuǎn)導途徑的負調(diào)控，對各種組織纖維化模型起到有益作用。維生素D 在糖尿病合并肺纖維化的可能機制：（1）VitD 通過干擾TGFb1 誘導的激酶控制的信號轉(zhuǎn)導途徑，對成纖維細胞分化和增殖以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化具有抑制作用[33]；（2）VitD 可降低支氣管肺泡灌洗液中白細胞的數(shù)量，降低IL-6、IL-17、TGF-β 和金屬蛋白酶（MMP-9）的水平，減少肺組織中膠原酶的沉積[34]；（3）VitD 可提高可溶性蛋白D1 的水平，該介質(zhì)反過來對肺部炎癥和膠原的生成產(chǎn)生負性調(diào)節(jié)，有助于肺穩(wěn)態(tài)的重建；（4）VitD 可降低高胰島素血癥對氣道平滑肌細胞的收縮作用，降低氣道高反應性。但研究證實[35]，維生素D 補充治療對小鼠肺纖維化有預防作用，而不是治療作用。因此，并不能認為VitD 治療可以逆轉(zhuǎn)已建立的纖維化和治愈IPF。

3 結(jié)語

糖尿病可誘發(fā)多種肺部疾病，其潛在機制包括高血糖、高胰島素血癥、自主神經(jīng)病變、氧化應激、肺泡毛細血管和肺小動脈的微或大血管病變、組織蛋白糖基化等，這些病理改變易導致肺部組織細胞發(fā)生細胞凋亡、炎癥反應等，最終導致糖尿病肺部疾病的發(fā)生和發(fā)展。我們已知，維生素D 在改善糖尿病肺部疾病患者的生活質(zhì)量方面具有很大的潛力，可作為一種新的干預措施阻礙糖尿病肺病的進展，但其具體機制尚不清楚，這就意味著需要更多的前瞻性的臨床研究進行證實和揭示。