電針治療多發(fā)性骨髓瘤化療性周圍神經(jīng)病變的研究進(jìn)展

林志敏，陳沁園，王微，程緯民

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧）

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，以下簡(jiǎn)稱MM）是血液系統(tǒng)中較常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其特征主要為骨髓內(nèi)的單克隆漿細(xì)胞惡性增殖且分泌大量單克隆免疫球蛋白，臨床以骨痛、感染、出血、腎臟損害、高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯血癥、淀粉樣病變?yōu)橹饕Y狀[1]。近年來(lái)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生率占血液腫瘤的10%左右，而且發(fā)病率近年來(lái)呈上升趨勢(shì)[2]。化學(xué)療法是目前多發(fā)性骨髓瘤主要的治療方法，但化療藥物所引起的副作用常常對(duì)患者的治療及生活產(chǎn)生不利的影響。其中，化療所致周圍神經(jīng)病變（Chemotherapy induced peripheral neuropathy，CIPN）為多發(fā)性骨髓瘤患者化療后最常見(jiàn)的副作用之一，表現(xiàn)為四肢末端感覺(jué)異常，出現(xiàn)麻木、乏力等癥狀。

在用于治療多發(fā)性骨髓瘤的化療藥物中，常用的易引起CIPN的藥物主要為長(zhǎng)春堿類（長(zhǎng)春新堿）、免疫調(diào)節(jié)藥物（沙利度胺）、蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）。根據(jù)有關(guān)報(bào)道，沙利度胺引起的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為25%～75% 左右[3]，硼替佐米引起的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率約為40%～60%[4]。CIPN 不僅會(huì)降低患者治療過(guò)程中化療藥物的使用劑量，縮短患者的化療療程，也在嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。

近年來(lái)，針灸在治療其他疾?。ㄈ缣悄虿?、帶狀皰疹及艾滋病等）所致周圍神經(jīng)病變中取得了較好的療效，引起了學(xué)者們的關(guān)注。有部分學(xué)者根據(jù)針灸在其他疾病中的治療效果，猜想針灸也可以預(yù)防或緩解化療所致的周圍神經(jīng)病變[56]。電針屬于針灸的范疇，電針在治療多發(fā)性骨髓瘤患者化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變方面已有相關(guān)報(bào)道。

1 周圍神經(jīng)病變發(fā)生的機(jī)制

關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的根本原因，大致說(shuō)法分為兩種。一種是由多發(fā)性骨髓瘤疾病自身所引起，另一種則認(rèn)為主要是由化療藥物引起。

1.1 多發(fā)性骨髓瘤疾病自身引起的周圍神經(jīng)病變

已有實(shí)驗(yàn)報(bào)道，未經(jīng)過(guò)化學(xué)藥物治療的MM 患者也會(huì)出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變癥狀[7]，此類患者已經(jīng)排除了由其他疾病引起的周圍神經(jīng)病變的可能性?？偹苤?，多發(fā)性骨髓瘤疾病本身引起的周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但普遍認(rèn)為與多發(fā)性骨髓瘤患者M(jìn) 蛋白的變化相關(guān)。一方面，多發(fā)性骨髓瘤疾病本身會(huì)引起M蛋白數(shù)量升高，導(dǎo)致血液黏滯，血流速度變慢，從而導(dǎo)致組織淤血和缺氧，神經(jīng)組織血液供應(yīng)減少，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)手足麻木等癥狀[8]。同時(shí)，M 蛋白可作用于神經(jīng)髓鞘，引起神經(jīng)病變，臨床表現(xiàn)主要為肌肉無(wú)力、麻木和痛覺(jué)遲鈍。另一方面，多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)淀粉樣變性可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變癥狀的產(chǎn)生。大量M 蛋白輕鏈沉積于神經(jīng)內(nèi)膜，引起軸索變性，導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的產(chǎn)生[9]。淀粉樣變性損害的是細(xì)小的神經(jīng)纖維，而促炎細(xì)胞因子和血管活性肽在神經(jīng)纖維損傷的過(guò)程中也起到相關(guān)作用[10]。

1.2 多發(fā)性骨髓瘤化療引起的周圍神經(jīng)病變

MM 患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變的另一個(gè)原因被認(rèn)為是由化療藥物所引起的副作用。在MM 患者目前的治療方案中，常用的化療藥物有長(zhǎng)春堿類、沙利度胺、硼替佐米等。下面分別對(duì)這些化療藥物引起周圍神經(jīng)病變的可能機(jī)制進(jìn)行說(shuō)明。

1.2.1 長(zhǎng)春堿類

長(zhǎng)春堿類藥物是從植物長(zhǎng)春花中提取出來(lái)的生物堿，其具有抗癌活性，主要包括長(zhǎng)春新堿和半合成藥物長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱。有研究認(rèn)為，長(zhǎng)春堿類藥物通過(guò)抑制GTP 水解 ，阻斷微管蛋白聚合，阻斷微球蛋白轉(zhuǎn)換為微管，導(dǎo)致軸突微管的缺失及長(zhǎng)度、分布和定向的改變，引起軸突運(yùn)輸障礙與軸突退化，從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的發(fā)生[12]。

1.2.2 沙利度胺

沙利度胺引起的周圍神經(jīng)病變（halisomide-induced peripheral neuropathy，TIPN)的發(fā)生率較高，其常與藥物劑量及用藥時(shí)間相關(guān)[13-14]。有研究表明，70%的MM 患者在使用沙利度胺治療持續(xù)12 個(gè)月后均出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變癥狀[15]。目前沙利度胺導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的機(jī)制主要有以下三個(gè)方面：第一，沙利度胺可以抗血管生成，減少周圍神經(jīng)組織的血供，抑制神經(jīng)因子的生成，引起周圍神經(jīng)病變的出現(xiàn)[16]。第二，沙利度胺通過(guò)對(duì) NF-kB 信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，阻斷神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的生長(zhǎng)，導(dǎo)致周圍神經(jīng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)異常；或?qū)ι窠?jīng)元背根神經(jīng)節(jié)有毒性作用，導(dǎo)致背根神經(jīng)節(jié)退化，引起周圍神經(jīng)病變[17]。第三，沙利度胺誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變可能與遺傳因素相關(guān)。一些研究表明，基因的遺傳變異也有可能參與了藥物的神經(jīng)毒性作用，可能會(huì)影響具有該基因變異的患者，導(dǎo)致其發(fā)生周圍神經(jīng)病變[18]。

1.2.3 硼替佐米

硼替佐米是目前多發(fā)性骨髓瘤治療一線藥物。Richardson 等[19]研究表明，使用硼替佐米引起的周圍神經(jīng)病變（Bortezomibinduced peripheral neuropathy，BIPN）的發(fā)生率約為35%。BIPN的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明。Cavaletti 等[20]研究表明，硼替佐米在背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中累積，可誘導(dǎo)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，損傷衛(wèi)星細(xì)胞引起神經(jīng)功能障礙；同時(shí)，在治療過(guò)程中阻斷信號(hào)通路造成退行性病變，進(jìn)一步導(dǎo)致蛋白酶的異?；罨鸾桓猩窠?jīng)與疼痛纖維的異常連接，從而引起周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。王洪濤等[21]在大鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)BIPN 可能與釋放ROS，破壞周圍神經(jīng)細(xì)胞中的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有關(guān)。另外，有研究認(rèn)為，異常的信號(hào)傳導(dǎo)通路和基因的單核苷酸的變化也可能與BiPN 的發(fā)生有關(guān)[22-24]。

1.3 電針治療周圍神經(jīng)病變的機(jī)制

根據(jù)周圍神經(jīng)病變出現(xiàn)的臨床癥狀，世代醫(yī)家們認(rèn)為其屬于中醫(yī)學(xué)的“痹證”“痿證”“血痹”范疇，緣由久病氣血兩虛，經(jīng)脈失于濡養(yǎng)或氣血運(yùn)行不暢，淤阻經(jīng)脈，發(fā)為肢體麻木疼痛，感覺(jué)異常。也有學(xué)者[25]認(rèn)為長(zhǎng)期使用化療藥物易損傷脾胃功能，導(dǎo)致脾胃運(yùn)化失司，津液停滯，無(wú)法通達(dá)全身，聚而成痰飲，閉阻經(jīng)絡(luò)，影響全身氣血津液的運(yùn)行，筋脈肌肉失于濡養(yǎng)，引起四肢麻木，屈伸不利，感覺(jué)異常。

對(duì)于電針治療化療相關(guān)性周圍神經(jīng)病變的機(jī)制尚無(wú)一個(gè)確切的定論，現(xiàn)階段研究認(rèn)為可能與調(diào)節(jié)中樞及外周神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，調(diào)節(jié)神經(jīng)纖維活動(dòng)相關(guān)。孟憲澤[26]提出電針可通過(guò)阿片類受體可有效抑制化療引起的神經(jīng)痛癥狀。眭明紅等人[27]通過(guò)觀察電針對(duì)紫杉醇誘導(dǎo)的化療痛小鼠模型的閾值及持續(xù)時(shí)間，得出電針可能通過(guò)減少促炎細(xì)胞因子的釋放及激活，抑制背角神經(jīng)元的敏化反應(yīng)，抑制疼痛發(fā)生的結(jié)論。

2 電針治療多發(fā)性骨髓瘤CIPN 的相關(guān)研究

多發(fā)性骨髓瘤CIPN 的西醫(yī)治療主要以藥物為主，常用的藥物有抗驚厥藥、鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥、維生素和鈣鎂補(bǔ)充劑[28]，但治療效果一般，且常伴有相應(yīng)的副作用。近幾年，電針療法越來(lái)越引起學(xué)者們的關(guān)注，部分學(xué)者設(shè)計(jì)了相關(guān)研究，并取得了一定的效果。

2.1 臨床研究

孫賢俊等人[29]通過(guò)觀察多發(fā)性骨髓瘤患者使用電針治療兩周后的療效，發(fā)現(xiàn)使用電針治療的治療組的總有效率及神經(jīng)傳導(dǎo)速度均優(yōu)于對(duì)照組。王冰[30]采用NRS 疼痛評(píng)分表、FACT/GOGNtx 神經(jīng)毒性評(píng)定量表、神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）對(duì)使用電針治療的MM 患者進(jìn)行治療前后的療效評(píng)估。結(jié)果顯示電針治療組的周圍神經(jīng)癥狀的改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組。Garcia 等[31]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)評(píng)估電針治療多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變的研究，結(jié)果顯示患者的PN 的癥狀在第四周后開(kāi)始得到改善，第九周得到明顯改善。周圍神經(jīng)病變的癥狀較治療前得到一定程度的改善。

2.2 實(shí)驗(yàn)研究

有報(bào)道指出，電針能夠緩解化療藥物引起的神經(jīng)病理性疼痛。眭明紅等人[27]的實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)比電針組及對(duì)照組小鼠痛閾的影響及持續(xù)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)電針組的小鼠痛閾明顯升高，說(shuō)明電針能夠抑制化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛，結(jié)果化顯示電針的鎮(zhèn)痛效果持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于對(duì)照組。Zhang[32]等用電針干預(yù)骨癌痛模型大鼠，發(fā)現(xiàn)電針可顯著抑制癌痛癥狀。

3 總結(jié)

CIPN 已經(jīng)成為影響多發(fā)性骨髓瘤患者療效的一個(gè)重要因素，但目前尚無(wú)較系統(tǒng)的方法能夠明顯緩解多發(fā)性骨髓瘤患者的周圍神經(jīng)病變癥狀。單純針刺在緩解多發(fā)性骨髓瘤化療性周圍神經(jīng)病變癥狀方面已經(jīng)被推薦為補(bǔ)充療法，而電針療法在緩解多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變的應(yīng)用中取得一定療效。另外，電針療法操作簡(jiǎn)便，安全性好，療程短，不良反應(yīng)少，具有較高的實(shí)用價(jià)值，值得在臨床上推廣。但因其機(jī)制尚未明確，仍需進(jìn)一步的更多的研究來(lái)支持其療效。