自噬和巨噬細(xì)胞極化的相互關(guān)系與皮膚相關(guān)疾病

鞏黎彤，馬玉香，強(qiáng)磊

(中國藥科大學(xué)，江蘇 南京)

0 引言

皮膚是人體最大的器官，皮膚免疫的生理作用包括抵御病原體感染、修復(fù)損傷組織和維持皮膚微環(huán)境穩(wěn)態(tài)等。巨噬細(xì)胞是參與皮膚免疫的重要細(xì)胞類型之一。巨噬細(xì)胞被刺激發(fā)生極化，發(fā)揮促進(jìn)或抑制炎癥的作用，進(jìn)而維持皮膚內(nèi)穩(wěn)態(tài)[1]。自噬也是維持皮膚內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要過程。有研究發(fā)現(xiàn)IFNγ可以引發(fā)巨噬細(xì)胞極化并誘導(dǎo)自噬抗菌機(jī)制，這兩個過程的激活都能夠促進(jìn)皮膚中的抗菌反應(yīng)[2]。巨噬細(xì)胞與自噬的持續(xù)激活可以促進(jìn)皮膚相關(guān)疾病的發(fā)展，例如由銀屑病和皮膚感染性疾病。本文就自噬與巨噬細(xì)胞極化的相互關(guān)系及其對皮膚相關(guān)疾病的影響作一綜述。

1 巨噬細(xì)胞極化(Macrophage Polarization)

巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生細(xì)胞因子、清除細(xì)胞碎片和抵抗環(huán)境壓力引起的過度炎癥來維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[3]。不同組織中的巨噬細(xì)胞感知到內(nèi)源性或外源性刺激之后，其基因表達(dá)譜被重新編程，從而產(chǎn)生相應(yīng)表型，這個過程被定義為巨噬細(xì)胞極化。目前巨噬細(xì)胞極化分型主要由兩種：經(jīng)典極化(Classic-activated Macrophage，M1型)巨噬細(xì)胞和替代極化(Alternatively-activated Macrophage，M2型 )巨噬細(xì)胞[4]。LPS和 IFNγ可以刺激巨噬細(xì)胞發(fā)生M1型極化，分泌促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥發(fā)展并且殺死侵入的病原體，主要在炎癥早期發(fā)揮作用。而M2型巨噬細(xì)胞由Th-2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子(如IL-4)及免疫復(fù)合物等激活，主要表達(dá)抑炎因子，具有抑制炎癥反應(yīng)和促進(jìn)組織修復(fù)的作用[5]。自噬對于先天性免疫和獲得性免疫都有重要的調(diào)節(jié)作用。自噬可以通過抑制炎性體和ROS來促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞的抗炎作用[6]。以上研究結(jié)果提示我們，自噬對巨噬細(xì)胞極化具有調(diào)節(jié)作用，且在疾病治療中可以發(fā)揮作用。

2 自噬(Autophagy)

自噬是真核細(xì)胞中一種高度保守的回收再利用胞內(nèi)物質(zhì)的過程，可以降解胞質(zhì)中的損傷衰老的細(xì)胞器和折疊錯誤的蛋白等，自噬對于細(xì)胞存活和生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)起重要作用[7]。自噬一般分為三種：(1)巨自噬(Macroautophagy)，(2)分子伴侶介導(dǎo)的自 噬 (Chaperone-mediated Autophagy，CMA)，(3)微 自噬(Microautophagy)[8]。

巨自噬即狹義的自噬，巨自噬是通過具有雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小體和溶酶體膜融合形成自噬溶酶體降解細(xì)胞質(zhì)中的自噬底物的過程[9]。分子伴侶介導(dǎo)的自噬，是由分子伴侶熱休克蛋白70(Heat Shock Cognate protein70 ，HSC70)識別含特定KFERQ修飾的CMA底物，并將其攜帶至溶酶體膜表面，之后被吞噬進(jìn)溶酶體消化[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中M2巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17通過激活CMA抑制奧沙利鉑誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。微自噬是一種不需要形成自噬小體就可以直接通過溶酶體吞噬胞質(zhì)內(nèi)需要清除的物質(zhì)的過程[12]。

自噬可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的生理活動。例如，小鼠巨噬細(xì)胞特異性敲除自噬基因ATG5后IL-17、IL-1α和IL-1β表達(dá)顯著增加[13]。巨噬細(xì)胞的極化過程也可以影響細(xì)胞的自噬水平。II型干擾素IFNγ是Th1抗菌反應(yīng)的關(guān)鍵因子，也是自噬的主要誘因之一[14]。M2巨噬細(xì)胞分泌的IL-10可以通過激活mTOR1(Mammalian Target of Rapamycin 1，雷帕霉素受體蛋白-1)抑制巨噬細(xì)胞中的自噬[15]。而M1巨噬細(xì)胞分泌的IL-6可以通過調(diào)節(jié)Bcl-2(B-cell lymphoma-2，B淋巴細(xì)胞瘤基因-2)和Beclin1的表達(dá)來抑制饑餓或IFNγ誘導(dǎo)的自噬[16]。以上研究結(jié)果提示我們自噬和巨噬細(xì)胞極化具有相互作用。有自噬缺陷的巨噬細(xì)胞可能是一些炎癥性疾病的基礎(chǔ)，例如肥胖導(dǎo)致巨噬細(xì)胞自噬水平的降低，可以引起肝臟炎癥以及促進(jìn)肝損傷的發(fā)展[17]。由于自噬和巨噬細(xì)胞極化均可以在皮膚組織中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，因此目前自噬與巨噬細(xì)胞相互關(guān)系成為了皮膚病的研究熱點。

3 自噬與巨噬細(xì)胞極化的相互關(guān)系及其對皮膚損傷的影響

3.1 皮膚傷口(Skin wound)

皮膚傷口愈合有兩種機(jī)制：再生和修復(fù)[18]。成年人中，皮膚愈合的主要方式是修復(fù)，受傷后幾分鐘傷口處就會有炎癥發(fā)生，中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞在傷口處聚集，產(chǎn)生細(xì)胞因子例如IL-1β，IL-6等，募集巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)免疫反應(yīng)[19]。新興證據(jù)表明自噬與皮膚傷口愈合有關(guān)，且主要影響慢性傷口的愈合[20]。在燒傷愈合過程中，瘀滯區(qū)的自噬水平增加，雷帕霉素可以通過誘導(dǎo)自噬的發(fā)生來促進(jìn)瘀滯區(qū)的愈合[21]。遠(yuǎn)紅外線可以通過增強(qiáng)自噬水平來抑制NLRP3炎癥小體，從而促進(jìn)燒傷愈合[22]。在糖尿病小鼠中，AGE(Advanced Glycation End Products，晚期糖基化終末產(chǎn)物)通過誘導(dǎo)自噬促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1極化，抑制傷口的愈合[23]。應(yīng)用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal Stem Cells，MSCs)促進(jìn)皮膚傷口愈合，MSC可以通過促進(jìn)自噬發(fā)生來清除AGE，治療的副作用很低[24]。綜上所述，自噬對巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控為新的皮膚傷口治療提供了新的思路與方法基礎(chǔ)。

3.2 銀屑病(Psoriasis)

銀屑病是一種慢性易復(fù)發(fā)的炎癥性疾病[25]。銀屑病在臨床上表現(xiàn)為厚銀白色鱗屑覆蓋著邊緣清晰的紅色斑塊，病理特征為角質(zhì)形成細(xì)胞分化不全、角化過度和炎性細(xì)胞浸潤。銀屑病發(fā)病部位中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)顯著增加[26]。與健康人相比，銀屑病患者外周血中的M1巨噬細(xì)胞比例增加，M2巨噬細(xì)胞的比例顯著下降。參與調(diào)節(jié)銀屑病的病理生理過程的巨噬細(xì)胞更傾向于發(fā)生M1極化[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，自噬缺陷小鼠的銀屑病模型中發(fā)病組織促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生明顯增加且角質(zhì)形成細(xì)胞增殖速度顯著加快[28]。在銀屑病引起的皮膚損傷中，皮膚的促炎反應(yīng)環(huán)境引起的AhR(Aryl hydrocarbon Receptor，芳香烴受體)激活可調(diào)節(jié)自噬，并通過p65NF-κB/ p38MAPK信號通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化促進(jìn)皮膚炎癥[29]。順式酮內(nèi)酯(cis-Khellactone)可以減少咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病模型中小鼠表皮的巨噬細(xì)胞浸潤，抑制巨噬細(xì)胞的M1極化。這一過程與自噬有關(guān)，沉默掉細(xì)胞中自噬相關(guān)蛋白Beclin1或ATG7之后，cis-Khellactone對于巨噬細(xì)胞的作用消失[30]?？偠灾?，以上發(fā)現(xiàn)表明自噬與巨噬細(xì)胞相互作用影響銀屑病的發(fā)病與治療，基于以上發(fā)現(xiàn)最近有人提出可以通過激活抑制自噬的PI3K /AKT / mTOR通路來作為新的治療IL-17A介導(dǎo)的銀屑病的治療方法[31]。

3.3 皮膚感染性疾病(Skin Infection Diseases)

皮膚感染所表現(xiàn)出的癥狀有皮疹、紅斑、潰瘍、結(jié)節(jié)等[32]。角質(zhì)形成細(xì)胞和免疫細(xì)胞共同參與防御侵入皮膚屏障的病原體。感染一旦在皮膚組織中發(fā)生，被募集來的巨噬細(xì)胞與皮膚組織中的常駐巨噬細(xì)胞發(fā)生極化或發(fā)揮吞噬作用來保持屏障穩(wěn)定。通常，在細(xì)菌感染的早期階段，巨噬細(xì)胞M1極化占主導(dǎo)作用[33]。為了防止過度的炎癥反應(yīng)造成機(jī)體損傷，巨噬細(xì)胞發(fā)生凋亡或極化為M2表型，以保護(hù)宿主并促進(jìn)傷口愈合[34]。麻風(fēng)病是麻風(fēng)桿菌(M.leprae)引起的，麻風(fēng)桿菌感染可以造成皮膚病變。在麻風(fēng)病人的I型反應(yīng)中，IFNγ表達(dá)增加，皮膚中的巨噬細(xì)胞被激活M1巨噬細(xì)胞進(jìn)行免疫反應(yīng)，同時IFNγ也能夠恢復(fù)皮膚的自噬水平與巨噬細(xì)胞協(xié)同清除麻風(fēng)桿菌[35]。白色念珠菌感染后可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生自噬，p62將鋅指蛋白A20隔離在自噬體中，NF-κB通路被激活，隨后分泌趨化因子招募中性粒細(xì)胞清除白色念珠菌[36]。自噬與巨噬細(xì)胞極化在皮膚感染性疾病的發(fā)生中具有調(diào)控作用，其機(jī)制的闡明將為以后皮膚感染性疾病的新治療方法的開發(fā)提供了思路。

4 總結(jié)與展望

在皮膚組織中，自噬和巨噬細(xì)胞都可以發(fā)揮清除病原體、介導(dǎo)固有免疫以及維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的作用，與許多疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。現(xiàn)有研究表明自噬與巨噬細(xì)胞極化的相互作用可以參與皮膚病的發(fā)生發(fā)展，但這些研究的結(jié)果尚未被廣泛應(yīng)用于皮膚相關(guān)疾病的治療中，因此對于巨噬細(xì)胞極化和自噬相互調(diào)控機(jī)制的闡明將為以后的皮膚病治療提供了新的思路，對于靶點更明確毒副作用更小的皮膚藥物研發(fā)有重要意義。