腸道菌群與感染性疾病的研究進(jìn)展（綜述）

張雨超 朱春紅 鄧 芳

腸道菌群是指存在于人體腸道內(nèi)的正常微生物。其中細(xì)菌以雙歧桿菌和乳酸桿菌等厭氧菌為主（占95%以上）[1]，這些厭氧菌對(duì)人體來(lái)說(shuō)屬于益生菌，參與了人體的必須能量物質(zhì)的合成與代謝；酵母菌、金黃色葡萄球菌等細(xì)菌屬于致病菌；而大腸埃希菌、腸球菌等為條件致病菌，它們也屬于人體的正常菌群，只有在機(jī)體免疫力低下、作用部位改變或菌群失調(diào)時(shí)方可致病。腸道菌群通過(guò)與人體的消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等相互作用從而實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)維持機(jī)體的健康與平衡。

1 腸道菌群與乙型肝炎

腸道菌群已被廣泛應(yīng)用于乙型肝炎的研究。國(guó)內(nèi)外科學(xué)家均已證明腸道菌群的改變?cè)诟闻K疾病患者病情的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[2]。肝臟通過(guò)生物轉(zhuǎn)化、新陳代謝、防御反應(yīng)等作用以維持腸道菌群的相對(duì)穩(wěn)定[3]，腸道菌群失調(diào)又導(dǎo)致肝臟病情加重，使得肝臟疾病的發(fā)展與腸道菌群失調(diào)相互促進(jìn)，互為因果。

乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）是一種侵襲性很強(qiáng)、進(jìn)展很快的疾病，患者常常會(huì)伴隨感染的癥狀，抗生素的使用雖然降低了感染的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)導(dǎo)致了繼發(fā)感染的不斷出現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。HBV-ACLF患者中存在腸道菌群易位及腸道菌群生長(zhǎng)過(guò)快的情況，很容易導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，一旦機(jī)體的免疫力下降，就會(huì)導(dǎo)致條件致病菌的感染進(jìn)而引起腸道菌群的紊亂與失衡，使患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)大幅度增加。而給予適當(dāng)?shù)囊嫔筛纳颇c道的菌群失衡，減輕患者的感染癥狀[4]。相關(guān)研究[5]發(fā)現(xiàn)，HBV-ACLF患者的腸道菌群較正常人變化明顯——以雙歧桿菌和乳酸桿菌等為主的腸道優(yōu)勢(shì)菌群的數(shù)目顯著減少，而大腸埃希菌、腸球菌等條件致病菌明顯增加；對(duì)實(shí)驗(yàn)組患者利用微生態(tài)制劑進(jìn)行干預(yù)1 個(gè)月后，可使患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)向著正常人的方向轉(zhuǎn)變，進(jìn)而延緩患者病情的快速進(jìn)展。

肝硬化是肝炎持續(xù)發(fā)展到一定程度后進(jìn)入的另一個(gè)階段，在我國(guó)病毒性肝炎仍然是引起肝硬化的主要病因[5]。肝硬化作為“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲的中間一環(huán)，常常伴隨較多的并發(fā)癥（上消化道出血、腹水、肝性腦病等），使得患者的病程進(jìn)展更快，如不能獲得及時(shí)有效的治療，患者往往死于各種并發(fā)癥[6]。腸道菌群失衡可見(jiàn)于各種肝臟疾病。目前，腸道菌群失調(diào)參與肝硬化及其并發(fā)癥的機(jī)制尚未明確，可能通過(guò)破壞腸道屏障[7]、增加腸壁通透性、影響宿主代謝等發(fā)揮作用。科學(xué)研究表明，通過(guò)增加機(jī)體益生菌的攝入能夠引起腸道菌群的成分的變化，改變后的腸道菌群又能促進(jìn)機(jī)體的物質(zhì)及能量代謝。Cao Q等[8]研究發(fā)現(xiàn)加氏乳桿菌能顯著減少脂肪累積和促炎因子的分泌，降低患者血脂水平，同時(shí)適當(dāng)益生菌的攝入能夠改善肝硬化患者的并發(fā)癥。

2 腸道菌群與艾滋病

目前腸道菌群應(yīng)用于艾滋?。℉IV）研究的報(bào)道也不在少數(shù)。前期學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，HIV病毒感染會(huì)侵襲人體腸道黏膜免疫屏障[9]。一般情況下，腸黏膜與腸道菌群形成的防御性屏障能夠維持機(jī)體菌群微環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)態(tài)，而HIV病毒感染會(huì)損害黏膜屏障、減少CD4+T細(xì)胞數(shù)量，導(dǎo)致菌群失調(diào)，降低機(jī)體對(duì)外壞境的防御能力，最終引起炎癥性反應(yīng)及相關(guān)并發(fā)癥。Yang L等[10]研究AIDS患者的腸道菌群后發(fā)現(xiàn)，患者腸道中擬桿菌門(mén)的數(shù)量與CD4+T細(xì)胞數(shù)成正相關(guān)，并且與患者的病情進(jìn)展成負(fù)相關(guān)[11]，與健康對(duì)照組相比，HIV患者的脂多糖（LPS）合成水平增加，且LPS水平增加與菌群失調(diào)及革蘭陽(yáng)性菌與革蘭陰性菌比例下降密切相關(guān)。

HIV通過(guò)破壞腸道黏膜屏障、降低機(jī)體抵抗力進(jìn)而導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，而腸道菌群失調(diào)又反過(guò)來(lái)激活免疫細(xì)胞，促進(jìn)菌群易位，導(dǎo)致繼發(fā)性炎癥的產(chǎn)生。

3 腸道菌群與胰腺炎

急性胰腺炎與腸道菌群的易位感染有關(guān)。黃瑩等[11]研究發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎患者均存在不同程度的腸道菌群紊亂，他們通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量技術(shù)（qPCR）對(duì)易位感染患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)及組成進(jìn)行分析，結(jié)果表明，急性胰腺炎感染組患者腸球菌、腸桿菌等潛在致病菌含量顯著高于非感染組，而雙歧桿菌含量顯著低于非感染組。由此可見(jiàn)，腸道菌群失衡可能是誘發(fā)急性胰腺炎易位感染的的重要原因。

曾小康等[12]另辟蹊徑，研究了早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（EN）對(duì)重癥急性胰腺炎（SAP）患者腸道菌群及后期感染的影響。通過(guò)與給予全腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）的對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，自患者入院第7 天開(kāi)始,研究組血清內(nèi)毒素水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），而雙歧桿菌和乳酸桿菌等腸道正常菌高于對(duì)照組（P＜0.05）；至第14 天,研究組產(chǎn)氣莢膜梭菌、腸球菌低于對(duì)照組，且研究組ARDS及膿毒癥發(fā)生情況低于對(duì)照組,研究組ICU天數(shù)及住院天數(shù)均低于對(duì)照組（P＜0.05）。由此可見(jiàn)，早期EN可以有效改善SAP患者的營(yíng)養(yǎng)狀況,減少ARDS及膿毒癥的發(fā)生，緩解患者的黏膜損傷，改善患者預(yù)后。

4 結(jié)語(yǔ)及展望

隨著科學(xué)家們對(duì)腸道菌群研究的不斷深入，人們已經(jīng)逐漸認(rèn)識(shí)到了腸道菌群在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮的重要作用，本文著重介紹了腸道菌群在乙型肝炎、艾滋病、胰腺炎感染性疾病中的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，多項(xiàng)科學(xué)研究均提示腸道菌群這一以往被大家忽視的成分在維持機(jī)體微生態(tài)平衡中具有重要意義，同時(shí)通過(guò)輔以益生菌及早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等能夠改善患者的預(yù)后。當(dāng)然，腸道菌群不僅僅應(yīng)用于感染性疾病的研究，目前還有與肥胖[13]、心血管疾病[14]、惡性腫瘤[15]等其他疾病研究的相關(guān)報(bào)道，為進(jìn)一步闡明相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制、病理過(guò)程、治療及預(yù)防提供了新的研究思路。