瘤毒病機(jī)理論在膽囊癌辨治中的運(yùn)用

張興龍，蘇 麗，李 平

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230012；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤中心，安徽 合肥 230022)

膽囊癌指原發(fā)于膽囊(包含膽囊管、膽囊頸部、膽囊體部、膽囊底部)的惡性腫瘤。膽囊癌相對(duì)其他腫瘤發(fā)病率較低，相關(guān)資料表明中國(guó)膽囊癌發(fā)病率位列消化道腫瘤的第6位，僅占膽道疾病的0.4%～0.8%,但其發(fā)病率逐年上升[1-2]。外科手術(shù)為治療膽囊癌的首選手段，也是目前可能治愈膽囊癌的唯一方法。但膽囊癌發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，喪失了早期手術(shù)切除以達(dá)到臨床治愈的可能。同時(shí)，膽囊癌對(duì)放射治療、化學(xué)治療多不敏感。雖然膽囊癌的分子生物學(xué)特征被揭示，但是大多數(shù)具有針對(duì)性的靶向藥物仍處于臨床試驗(yàn)階段。中醫(yī)藥在改善晚期腫瘤患者生活質(zhì)量方面具有一定優(yōu)勢(shì)，在膽囊癌臨床治療中逐漸被重視。本研究旨在探討“元?dú)饣惓＃龆緝?nèi)生”的瘤毒病機(jī)理論[3]在辨治膽囊癌中的運(yùn)用。

1 瘤毒病機(jī)理論

正常情況下元?dú)饣簧碇畾狻⒒迮K之氣，但六淫、情志內(nèi)傷、飲食失宜、痰濁瘀血、蟲毒結(jié)石等致病因素會(huì)導(dǎo)致元?dú)饣惓＃纬闪龆?，?dǎo)致腫瘤。若未影響元?dú)?，則僅表現(xiàn)為氣機(jī)的障礙與陰陽的失調(diào)，只會(huì)產(chǎn)生非腫瘤性疾病[4]。瘤毒病機(jī)理論認(rèn)為，瘤毒產(chǎn)生后，機(jī)體并不會(huì)立即出現(xiàn)腫瘤?！白钐撝?，便是容邪之地”，機(jī)體某一局部正氣虛衰，瘤毒便會(huì)產(chǎn)生并留結(jié)于此，日久阻滯機(jī)體脈絡(luò)，形成病絡(luò)，瘤毒通過病絡(luò)迅速奪取機(jī)體精微物質(zhì)，快速壯大，形成腫塊，不斷耗傷機(jī)體正氣，機(jī)體急速虛弱。病絡(luò)隨之出現(xiàn)，浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移亦伴隨進(jìn)行。瘤毒向病灶周圍組織侵襲擴(kuò)散是經(jīng)瘤體及瘤旁絡(luò)脈發(fā)生的。因此，毒生病絡(luò)是瘤毒增殖遷移的基礎(chǔ)。病絡(luò)既生，瘀血、痰濁、濕毒諸邪又互結(jié)于病絡(luò)，絡(luò)道恣行，增生無制，亢而為害。隨著腫瘤組織的不斷增大，機(jī)體正氣耗傷嚴(yán)重，更無力清除瘤毒，正勝則邪退，邪盛則正衰，這為瘤毒傳舍他處及全身提供可能，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[5]。

2 基于瘤毒病機(jī)理論辨治膽囊癌

瘤毒病機(jī)理論認(rèn)為瘤毒是產(chǎn)生惡性腫瘤的關(guān)鍵病因，元?dú)饣惓Ｊ悄[瘤發(fā)生的基礎(chǔ)和前提。元?dú)饣惓?，瘤毒?nèi)生，膽囊正氣虛衰，瘤毒稽留膽囊，影響膽囊正常的氣機(jī)與代謝，最終形成腫塊，發(fā)為膽囊癌。膽囊瘤毒是區(qū)別于其他致病因素的獨(dú)特邪氣，《靈樞·本輸》云：“膽者，中精之府”，具有貯藏和排泄膽汁的功能，且膽屬東方甲木，主少陽春生之氣。膽囊瘤毒既生，形成腫塊，影響肝膽疏泄，膽汁排泄不利，進(jìn)而影響脾胃運(yùn)化功能，可能會(huì)出現(xiàn)腹脹、納差、食入不化等消化癥狀；膽汁外溢肌膚，可出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染等黃疸癥狀；膽囊瘤毒阻滯氣機(jī)，膽失升發(fā)條達(dá)之性，脾胃氣機(jī)升降失常，也可引起脅痛、惡心嘔吐、腸癖等癥。同時(shí)，膽囊瘤毒產(chǎn)生后，又會(huì)影響機(jī)體局部的代謝，產(chǎn)生痰、瘀、水濕等病理產(chǎn)物，故在臨床上治療膽囊癌常根據(jù)具體病因應(yīng)用清熱解毒、疏肝解郁、化痰散結(jié)、活血化瘀、理氣降火、健脾利濕等治法。另外，運(yùn)用現(xiàn)代藥理學(xué)研究已證實(shí)的針對(duì)膽囊癌的中藥，控制腫瘤的發(fā)展；針對(duì)其難治、易擴(kuò)散的特點(diǎn)，常通過“調(diào)病絡(luò)”的原則，改變病灶周圍的病絡(luò)狀態(tài)，選用調(diào)絡(luò)的蟲類藥，如水蛭、全蝎、壁虎，阻止病灶快速生長(zhǎng)及向他處轉(zhuǎn)移。在“清瘤毒”的同時(shí)，改變瘤毒產(chǎn)生的內(nèi)環(huán)境，使“邪去正安”。膽囊癌的發(fā)病部位主要在膽，還與肝、腎及脾相關(guān)。發(fā)病早期，機(jī)體正氣未衰，邪氣未盛，臨床癥狀尚不明顯或癥狀較輕，患者生活起居、體力和飲食狀況均未受到明顯影響，可能僅以氣虛、氣郁為主要病理變化，表現(xiàn)為肝郁脾虛之征象。氣滯日久化火，脾虛水液運(yùn)化失司致水濕、濕熱膠結(jié)為病，肝膽疏泄不利，濕熱毒邪熏蒸，膽液外溢肌膚，發(fā)為黃疸，形成膽囊癌的常見證型——肝膽濕熱證；在氣滯血瘀、痰濕內(nèi)停的基礎(chǔ)上，日久釀生瘤毒，瘤毒、痰、瘀相互搏結(jié)，互為因果發(fā)為本病，故膽囊癌發(fā)病中期主要為瘀毒內(nèi)結(jié)之征象。隨著病情的進(jìn)展，正邪相搏日久，正氣漸衰，邪氣日盛。膽囊癌晚期，肝郁氣滯日久化火，煎灼肝陰，腎中藏一身元陰，肝陰虧虛日久，致腎陰虧損，肝陰、腎陰俱虛之象，抑或經(jīng)手術(shù)、化學(xué)治療、靶向治療后耗傷肝腎所藏之精，陰精不足，形成膽囊癌的常見證型——肝腎陰虛證。正氣抗邪日久，陰損及陽，傷陽耗氣致脾腎陽虛。疾病發(fā)展到最終，導(dǎo)致機(jī)體陰陽俱虛、亡陰亡陽、陰陽離決，乃至死亡。但瘤毒常和其他致病因素相兼為病，腫瘤的發(fā)病常呈現(xiàn)多種病因的綜合表現(xiàn)。肝郁脾虛、肝腎陰虛、瘀毒內(nèi)結(jié)、肝膽濕熱、脾腎陽虛為膽囊癌常見的5大證型。

2.1 肝郁脾虛證 辨證要點(diǎn)：右脅隱痛，胸悶不舒，低熱或發(fā)熱，食欲減退，或有厭油膩，惡心嘔吐，神疲乏力，舌質(zhì)淡紅或淡暗，苔薄白，脈弦細(xì)。予以疏肝解郁、健脾化濕之法，方用六君子湯和逍遙散加減。

2.2 肝膽濕熱證 辨證要點(diǎn)：右脅隱痛，脹痛或悶痛，低熱或發(fā)熱，食欲減退，或有惡心嘔吐，或身目黃染、小便黃赤，大便干結(jié)或呈陶土色。舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈弦滑。予以清熱利膽、化濕退黃之法，方用茵陳蒿湯加減。

2.3 瘀毒內(nèi)結(jié)證 辨證要點(diǎn)：右上腹持續(xù)性疼痛，以脹痛或刺痛為主,且有包塊，疼痛拒按，或見身目黃染，胸悶納呆，惡心，乏力，小便黃赤，大便不暢，舌質(zhì)暗紅，有瘀斑，苔膩,脈弦或沉澀。予以活血化瘀、解毒散結(jié)之法，方用鱉甲煎丸合龍膽瀉肝湯加減。

2.4 肝腎陰虛證 辨證要點(diǎn)：脅肋疼痛，脅下結(jié)塊，質(zhì)硬拒按，面目及全身皮膚黃染，五心煩熱，潮熱盜汗，頭昏目眩，形瘦納差，腰膝酸軟，或有腹脹大，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。予以滋陰養(yǎng)肝、補(bǔ)腎解毒之法，方用六味地黃丸合一貫煎加減。

2.5 脾腎陽虛證 辨證要點(diǎn)：右上腹部隱痛，身冷，面色晦暗，或見身目黃染，胸悶納呆，惡心，乏力，小便色黃或清長(zhǎng)，便溏，舌淡胖有齒痕，脈細(xì)緩而弱。予以溫補(bǔ)脾腎、除濕退黃之法，方用茵陳術(shù)附湯合金匱腎氣丸加減。

3 典型病案

關(guān)某，女，47歲，農(nóng)民?；颊咭蛴疑细固弁床楦共緽超提示：膽囊邊界輪廓不清，膽囊內(nèi)為異常回聲物充填，膽囊壁前壁增厚，膽囊后壁因?qū)挻舐曈罢谏w顯示不清。彩色多普勒血流成像：可采集到極少許點(diǎn)狀血流信號(hào)。腹部CT提示膽囊占位性病變，考慮膽囊癌伴腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2018年7月22日,上腹部MRI平掃+增強(qiáng)+彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)：膽囊癌治療后，腹腔及腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)。2018年7月31日，血常規(guī)檢查：白細(xì)胞8.30×109/L，中性粒細(xì)胞百分比60%，紅細(xì)胞3.53×1012/L，血紅蛋白120 g/L，C-反應(yīng)蛋白80.20 mg/L。肝腎功能：總膽紅素2.87 μmol/L，直接膽紅素1.86 μmol/L，間接膽紅素1.01 μmol/L，其余正常；消化道腫瘤五項(xiàng)：癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)8.66 ng/mL,癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)75.93 U/mL，糖鏈抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)158.60 U/mL,癌抗原724(cancer antigen 724，CA724)1.87 U/mL, 甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)1.70 ng/mL。B超引導(dǎo)下行膽囊細(xì)針穿刺，病理診斷提示低分化腺癌?；驒z測(cè)：ERBB-2陽性。

初診：2018年8月1日，患者已出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無手術(shù)指征，目前口服“阿法替尼30 mg，每日1次”靶向治療?？滔掳Y見：右上腹疼痛，牽引肩背，右脅疼痛拒按，口苦咽干，厭油膩，納少，腹脹，夜寐尚可，小便如常，大便2日一行，便溏。舌質(zhì)暗紅，有瘀斑，舌苔厚膩，脈弦。辨證屬痰、瘀、瘤毒互結(jié)，肝郁脾虛。處以疏肝解郁、健脾化濕、活血化瘀、解毒散結(jié)之劑口服。處方：車前子30 g，雞內(nèi)金20 g，龍膽草15 g，柴胡、當(dāng)歸、白芍、茯苓、生白術(shù)、梔子、黃芩、澤瀉、桃仁、紅花、姜半夏、丹參、山慈姑各10 g，甘草5 g，乳香、沒藥各3 g，蜈蚣2條。

二診：2018年8月15日，患者復(fù)查消化道腫瘤五項(xiàng)提示：CEA 1.81 ng/mL,CA125 9.73 U/mL，CA199 92.36 U/mL,CA724 0.87 U/mL,AFP 1.81 ng/mL。生化檢查提示肝功能正常，血常規(guī)正常。刻下癥見：顏面部散在皮疹，右上腹隱痛，神疲乏力，口苦，口干少飲，納差，睡眠一般，舌質(zhì)紅，有瘀斑，舌苔白、微黃，脈弦細(xì)。辨證屬瘀、瘤毒互結(jié)、氣陰兩虛。處方：黃芪40 g，雞內(nèi)金20 g，白術(shù)、茯苓、黨參、五味子、麥冬、生地黃、當(dāng)歸、桃仁、山慈姑、蟲各10 g，甘草5 g，蜈蚣2條。并予老鸛草、紫草、苦參、白鮮皮各30 g，煎水外洗顏面部及其他部位皮疹處。

三診：2018年9月20日，患者復(fù)查消化道腫瘤五項(xiàng)提示：CEA 7.41 ng/mL,CA125 66.64 U/mL，CA199 78.18 U/mL,CA724 0.97 U/mL,AFP 1.62 ng/mL。上腹部MRI平掃+增強(qiáng)+DWI：膽囊癌治療后，腹腔及腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，與2018年7月22日MR比較大致相仿。刻下癥見：右上腹疼痛較前減輕，顏面部皮疹較前減少，右上腹隱痛減輕，夜間偶有口干，納食一般，寐差，舌暗苔薄，有瘀斑，脈弦澀。二診處方基礎(chǔ)上去延胡索，加夜交藤30 g，煅龍骨、牡蠣(先煎)各20 g，醋鱉甲10 g。

后以二診處方為基礎(chǔ)方對(duì)癥調(diào)整加減，諸癥緩解，影像學(xué)及腫瘤標(biāo)志物評(píng)估病情穩(wěn)定。

按 本例為膽囊癌靶向聯(lián)合化學(xué)治療過程中，患者因痰、瘀、瘤毒內(nèi)結(jié)發(fā)為本病，同時(shí)兼有肝郁脾虛之象，遂初診予以復(fù)合大方治療，藥用柴胡、龍膽草、茯苓、生白術(shù)等疏肝解郁、健脾化濕；用桃仁、紅花、蜈蚣、山慈姑等活血化瘀、解毒散結(jié)；用黃芪、黨參、麥冬、生地黃等益氣養(yǎng)陰?；颊哂疑细固弁疵黠@，佐以梔子、延胡索、乳香、沒藥等止痛對(duì)癥治療。針對(duì)患者睡眠不佳，佐以夜交藤養(yǎng)血安神，煅龍骨、牡蠣滋陰潛陽，改善睡眠；后患者出現(xiàn)顏面部散在皮疹，考慮為靶向藥不良反應(yīng)，佐以老鸛草、苦參、白鮮皮、紫草祛風(fēng)利濕、活血消斑。全方以活血化瘀、解毒散結(jié)為主，兼顧疏肝解郁、健脾化濕、益氣養(yǎng)陰安神，取得較好效果。

4 結(jié)語

中醫(yī)古代文獻(xiàn)中無“膽囊癌”病名記載，按其臨床癥狀及特點(diǎn)當(dāng)歸屬“黃疸”“痞滿”“膽脹”“脅痛”等范疇。古籍中有很多關(guān)于這些相關(guān)疾病的描述。如《靈樞·脹論》：“膽脹者，脅下痛脹，口中苦，善太息。”《難經(jīng)·五十五難》也有對(duì)“脅痛”的描述：“故積者，五臟所生，聚者，六腑所成也。積者，陰氣也，其始發(fā)有常處，其痛不離其部，上下有所終始，左右有所窮處?！薄秱摗穼?duì)結(jié)胸證有“膈內(nèi)拒痛”“短氣燥煩”“心下痛，按之石硬”“身發(fā)黃”等描述，與膽囊癌臨床表現(xiàn)相似。瘤毒病機(jī)理論是在多年臨床辨治惡性腫瘤的實(shí)踐基礎(chǔ)上總結(jié)而成。其認(rèn)為元?dú)饣惓?，瘤毒?nèi)生是腫瘤發(fā)病的重要病機(jī)。瘤毒作為獨(dú)立的致病因素不僅有自己獨(dú)特的成因、致病特點(diǎn)，而且還易與其他邪毒相兼為病，共同導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因此，在運(yùn)用瘤毒病機(jī)理論辨治膽囊癌的時(shí)候，應(yīng)充分考慮其獨(dú)特的致病特點(diǎn)和病機(jī)。瘤毒是膽囊癌發(fā)生發(fā)展的重要致病因素，應(yīng)在治療瘤毒的基礎(chǔ)上根據(jù)兼證，運(yùn)用疏肝理氣、健脾化濕、利膽退黃、活血化瘀、解毒散結(jié)、滋補(bǔ)肝腎等治法，組成針對(duì)膽囊癌的復(fù)方。最后根據(jù)膽囊癌獨(dú)特的生物學(xué)特性和突出臨床癥狀，結(jié)合中藥藥理學(xué)研究成果，辨病用藥，運(yùn)用對(duì)膽囊癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移有抑制作用的中藥[7-12]，以增強(qiáng)膽囊癌術(shù)后患者體質(zhì)，緩解并發(fā)癥，減輕靶向治療不良反應(yīng)，抑制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高其臨床獲益率。