血清LRRFIP1、sFlt-1/PLGF診斷高齡孕婦并發(fā)妊娠期高血壓疾病及預(yù)后價(jià)值

郭秋云 李 靜 馮春華

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬肥城醫(yī)院，肥城市人民醫(yī)院(271600)

妊娠期高血壓疾病是孕產(chǎn)婦死亡第二大原因，我國妊娠期高血壓疾病發(fā)生率5%～12%，全球因妊娠期高血壓造成孕產(chǎn)婦死亡約占孕產(chǎn)婦死亡總數(shù)10%～16%[1]。妊娠高血壓疾病發(fā)病機(jī)制尚不清楚，且缺乏可靠的預(yù)防措施及預(yù)警指標(biāo)。胎盤生長因子(PLGF)是血管生長因子，與其衍生物—可溶性Fms樣酪氨酸激酶1(sFlt-1)可能與胎盤淺著床以及滋養(yǎng)細(xì)胞侵入不足有關(guān)[2-3]?，F(xiàn)有研究認(rèn)為檢測血清PLGF、sFlt-1水平可用于診斷妊娠高血壓疾病、子癇前期[4-5]。血清中富亮氨酸重復(fù)序列相互作用蛋白1(LRRFIP1)可通過與血小板細(xì)胞膜上的相關(guān)蛋白相互作用而改變血小板細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)，最終影響血小板凝血功能。本研究觀察了LRRFIP1、PLGF/sFlt-1在高齡孕婦妊娠期高血壓診斷和預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年10月—2017年10月本院婦產(chǎn)科收治的高齡(≤35歲)妊娠期高血壓疾病患者61例(觀察組)，均符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，單活胎妊娠，有蛋白尿和高血壓表現(xiàn)，排除既往高血壓病史，合并其他妊娠期疾病(妊娠期糖尿病等)，肝腎功能不全，心血管疾病，免疫性疾病等。根據(jù)妊娠高血壓疾病分類標(biāo)準(zhǔn)[6]分為妊娠高血壓組[收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg,蛋白尿陰性，共26例]、輕度子癇前期組[收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg;蛋白尿≥0.3mg/24h或隨機(jī)尿蛋白陽性，共25例]和重度子癇前期組[收縮壓≥160mmHg和(或)舒張壓≥110mmHg;蛋白尿≥2.0g/24h或隨機(jī)尿蛋白≥(+++)，共10例]。另選擇同期本院圍產(chǎn)保健中心接診的50例正常孕婦為對照組，均排除妊娠期合并癥，并自愿接受血清學(xué)檢查。本研究已經(jīng)獲得本院倫理會(huì)批準(zhǔn)，征得受試者本人知情簽署同意書。

1.2 指標(biāo)檢測

所有受試者均采集空腹靜脈血EDTA抗凝，羅氏公司電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測LRRFIP1、sFlt-1及PLGF水平，計(jì)算sFlt-1/PLGF值。

1.3 隨訪

所有孕婦均隨訪至妊娠事件終止，統(tǒng)計(jì)子癇發(fā)作、羊水過少、胎兒窒息、胎盤早剝、胎兒生長受限、HELLP 綜合征等不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

SPSS 25.0行數(shù)據(jù)分析，一般資料采用統(tǒng)計(jì)學(xué)描述，血清LRRFIP1、sFlt-1、PLG、sFlt-1/PLGF比值經(jīng)shapiro-wilk法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，levene法檢測具備方差齊性，以表示用t檢驗(yàn)或單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。受試者工作特征曲線(ROC)分析LRRFIP1、sFlt-1、PLG、sFlt-1/PLGF對妊娠期高血壓及其預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

各組年齡、孕周比較無差異(P>0.05)，見表1。

表1 各組臨床資料比較

2.2 血清指標(biāo)比較

觀察組血清PLGF低于對照組(P<0.05)，LRRFIP1、sFlt-1、sFlt-1/PLGF值均高于對照組(P<0.05)。觀察組隨著妊娠高血壓疾病病情加重血清PLGF水平降低，LRRFIP1、sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值升高(均P<0.05)。見表2。

表2 各組血清檢測指標(biāo)比較

2.3 不同妊娠結(jié)局者血清指標(biāo)情況

早發(fā)型子癇前期組孕婦出現(xiàn)子癇4例，羊水過少5例、胎兒窘迫2例、胎盤早剝3例、胎兒生長受限9例、HELLP 綜合征6例，32例未出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。不良妊娠結(jié)局組血清PLGF低于妊娠結(jié)局良好組，LRRFIP1、sFlt-1、sFlt-1/PLGF高于妊娠結(jié)局良好組(均P<0.05)。見表3。

表3 不同妊娠結(jié)局組血清檢測指標(biāo)比較

2.4 血清檢測指標(biāo)診斷妊娠期高血壓及預(yù)后價(jià)值

ROC分析血清LRRFIP1、sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF診斷高齡妊娠期高血壓孕婦的曲線下面積(AUC)為0.901(95%CI：0.631～0.853，P=0.000)0.780(95%CI：0.664～0.897，P=0.000)、0.869(95%CI：0.765～0.973，P=0.000)、0.922(95%CI：0.853～0.991，P=0.000)；預(yù)測不良妊娠結(jié)局的AUC分別為0.891(95%CI：0.655～0.934，P=0.000)、0.808(95%CI：0.699～0.917，P=0.000)、0.830(95%CI：0.729～0.931，P=0.000)、0.937(95%CI：0.874～0.999，P=0.000)，sFlt-1/PLGF診斷和預(yù)測不良妊娠結(jié)局的AUC大于sFlt-1、PLGF，見圖1、2(見封三)。各檢測指標(biāo)診斷及預(yù)測高齡妊娠期高血壓預(yù)后效能見表4。

表4 各指標(biāo)診斷和預(yù)測妊娠期高血壓及預(yù)后效能

3 討論

妊娠高血壓疾病包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇等，若不積極控制可發(fā)展為子癇，嚴(yán)重威脅孕婦和胎兒生命安全。高齡是妊娠高血壓疾病的高危因素，準(zhǔn)確預(yù)測高齡孕婦發(fā)生妊娠高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)可有效預(yù)防子癇前期和子癇的發(fā)生，改善母嬰結(jié)局。妊娠高血壓疾病的發(fā)病機(jī)制不十分明確，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)免疫因素、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞層缺血及血管內(nèi)皮損傷是妊娠高血壓疾病發(fā)生的主要環(huán)節(jié)[7]。胎盤血管的生長受血管生長因子和其受體相互作用和調(diào)節(jié)，PLGF是血管內(nèi)皮生長因子，具有誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、侵襲作用[8-9]，在滋養(yǎng)細(xì)胞活性調(diào)節(jié)方面有重要作用，調(diào)節(jié)機(jī)制異常可啟動(dòng)妊娠高血壓疾病的病理機(jī)制，導(dǎo)致子宮以及胎盤缺氧[10-11]。sFlt-1是PLGF受體，具有下調(diào)和抑制PLGF活性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，降低血管通透性和完整性作用。妊娠高血壓前期PLGF分泌不足，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、侵襲能力減弱，侵入不良，螺旋小動(dòng)脈數(shù)量減少，深度較淺，不能深達(dá)子宮肌層，致使胎盤淺著床，導(dǎo)致胎盤缺血缺氧，在氧化應(yīng)激下大量可溶性sFlt-1釋放入循環(huán)，促炎性因子、活性氧等大量釋放，導(dǎo)致母體廣泛內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙，內(nèi)皮素和血栓素分泌失衡，引發(fā)廣泛血管收縮，系統(tǒng)性血壓升高，多器官灌注減少，多臟器功能受損[12-13]。高水平sFlt-1競爭性抑制PLGF受體，進(jìn)一步抑制PLGF活性，降低PLGF促進(jìn)胎盤生長的作用，形成惡性循環(huán)。由此看出，sFlt-1與PLGF在胎盤血管生長、滋養(yǎng)細(xì)胞活性調(diào)節(jié)作用中發(fā)揮相互制衡作用。LRRFIP1 蛋白能與富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白相互作用，參與調(diào)控NF-κB 活性，Wnt/β-catenin 信號(hào)通路及細(xì)胞骨架重排等多種生物學(xué)過程。作為血小板細(xì)胞骨架的組成部分，LRRFIP1 可與肌動(dòng)蛋白重塑蛋白Flightless-1 相互作用，影響血小板活化進(jìn)程；敲除LRRFIP1可顯著減少血栓區(qū)域，其可通過影響血小板的結(jié)構(gòu)與功能影響機(jī)體凝血功能及血栓形成。

本研究觀察組高齡妊娠期高血壓孕婦血清sFlt-1水平高于對照組，PLGF低于對照組，提示妊娠高血壓孕婦滋養(yǎng)細(xì)胞侵入不良，胎盤生長增殖受限，sFlt1、PLGF可作為高齡妊娠高血壓的診斷血清學(xué)指標(biāo)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，LRRFIP1、sFlt-1水平隨著病情進(jìn)展而增高，PLGF水平則逐漸降低，說明LRRFIP1、sFlt-1、PLGF與高血壓疾病發(fā)生進(jìn)展有關(guān)。高水平LRRFIP1、sFlt-1和低活性PLGF導(dǎo)致了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。本研究中不良妊娠結(jié)局者血清sFlt-1、LRRFIP1高于妊娠結(jié)局良好者，PLGF低于妊娠結(jié)局良好者，說明LRRFIP1、sFlt-1、PLGF可作為高齡妊娠期高血壓疾病患者預(yù)后指標(biāo)。ROC分析顯示sFlt-1、PLGF診斷高齡妊娠高血壓和預(yù)測其預(yù)后均有一定價(jià)值，但sFlt-1/PLGF價(jià)值最高，分析原因sFlt-1、PLGF水平在整個(gè)孕期處于動(dòng)態(tài)變化狀態(tài)，而LRRFIP1和sFlt-1/PLGF相對穩(wěn)定具有更好的診斷和預(yù)測價(jià)值。Schaarschmidt等[14]報(bào)道指出sFlt-1/PLG可評(píng)估妊娠高血壓孕婦病情，預(yù)測母嬰結(jié)局。Engels等[15]也認(rèn)為sFlt-1/PLGF可用于妊娠高血壓疾病與其它疾病的鑒別診斷。

綜上，高齡妊娠期高血壓疾病孕婦血清LRRFIP1和sFlt-1/PLGF增高，且與病情程度、預(yù)后關(guān)系密切，有望作為診斷及預(yù)測輔助指標(biāo)。