稽留流產(chǎn)患者VEGF、Hcy及HIF-1α水平及危險(xiǎn)因素分析

王悅菲 虞 豐 秦 嶺 徐景波 何 琳 周 曄

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫二院(214000)

稽留流產(chǎn)(MA)是孕早期較常見的一種妊娠并發(fā)癥[1]。在妊娠中占15%[2]。清宮術(shù)是治療稽留流產(chǎn)的金標(biāo)準(zhǔn)，但術(shù)后患者易產(chǎn)生子宮內(nèi)膜炎、宮腔黏連、月經(jīng)不調(diào)甚至不孕等并發(fā)癥，威脅育齡產(chǎn)婦身心健康[3]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)是胚胎生長發(fā)育中重要調(diào)節(jié)因子。相關(guān)研究指出，VEGF低表達(dá)與早孕自然流產(chǎn)關(guān)系密切[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，血清高同型半胱氨酸(Hcy)水平有一定胚胎毒性，可引起胎兒畸形及流產(chǎn)[5-6]。本研究就稽留流產(chǎn)患者血清VEGF、Hcy及HIF-1α水平變化及危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以期為防治稽留流產(chǎn)提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月—2019年3月本院收治的稽留流產(chǎn)患者42例(觀察組)。入組標(biāo)準(zhǔn)： ①單胎妊娠；②月經(jīng)周期25～35d；③經(jīng)超聲及β-hCG診斷確診為妊娠早期MA[7]，經(jīng)常規(guī)婦科檢查均正常；④妊娠前3個(gè)月及妊娠后均無保胎藥物使用史。另選同期行正常妊娠人工流產(chǎn)42例為對照組。入組標(biāo)準(zhǔn)： ①單胎妊娠；②月經(jīng)周期25～35d；③孕6～10周超聲檢查證實(shí)宮內(nèi)妊娠，胎心及胎芽均可見；④婦科常規(guī)檢查結(jié)果無異常；⑤妊娠期間無先兆流產(chǎn)癥狀(陰道出血和腹痛等)，無死胎及自然流產(chǎn)史；⑥妊娠前3個(gè)月及妊娠后均無保胎藥物使用史。兩組均排除家族遺傳疾病史，生殖系統(tǒng)畸形、感染，傳染病史(肝炎、結(jié)核)，心血管系統(tǒng)疾病以及內(nèi)分泌疾病史(糖尿病、甲亢等)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批。研究對象對研究內(nèi)容均知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

于流產(chǎn)手術(shù)前取受試者清晨空腹靜脈血清，酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGF、HIF-1α水平，檢測試劑盒分別購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司和武漢華美生物工程公司；Hcy檢測采用循環(huán)酶法，檢測試劑盒由上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn)。統(tǒng)計(jì)受試者年齡、吸煙史、酗酒史、孕期用藥史、稽留流產(chǎn)次數(shù)、胚胎絨毛染色體、甲狀腺功能等基本信息。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基本情況

觀察組年齡(26.7±2.6)歲(21 ～37歲)，孕(8.5±1.4)周(6 ～12周)；對照組年齡(25.4±2.8)歲(20歲～38歲)，孕(8.3±1.4)周(6 ～12周)。兩組比較無差異(P>0.05)。

2.2 兩組VEGF、Hcy、HIF-1α水平比較

觀察組VEGF、HIF-1α水平均低于對照組，Hcy水平高于對照組(均P<0.05)(表1)。

表1 兩組檢測指標(biāo)水平比較

2.3 單因素分析

將兩組一般臨床資料進(jìn)行方差分析，觀察組高齡產(chǎn)婦、吸煙史、輻射過量及甲狀腺功能異常率均高于對照組，而補(bǔ)充葉酸、生育知識(shí)了解比例均低于對照組(P<0.05)。兩組酗酒史和孕期藥物史比較無差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組一般臨床資料比較[例(%)]

2.4 多因素logistic回歸分析

對單因素比較有差異的因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果表明，高齡產(chǎn)婦、吸煙史、輻射過量、甲狀腺功能異常及Hcy升高等均是稽留流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，而補(bǔ)充葉酸、生育知識(shí)了解、VEGF及HIF-1α下降是稽留流產(chǎn)的保護(hù)因素。見表3。

表3 多因素logistic回歸分析

3 討論

稽留流產(chǎn)在孕早期多為自發(fā)性，多數(shù)患者臨床癥狀不明顯，超聲結(jié)果顯示空的妊娠囊及無胎心搏動(dòng)，發(fā)生機(jī)制仍尚未明確，但眾多研究指出，其發(fā)生與母體內(nèi)分泌功能失調(diào)、染色體異常、生殖道畸形、機(jī)體免疫失衡、全身性疾病及感染等眾多因素有關(guān)[8-10]。探尋稽留流產(chǎn)敏感指標(biāo)及危險(xiǎn)因素對減少及預(yù)防稽留流產(chǎn)發(fā)生有重要意義。

胎盤血管生成是多因素共同作用的結(jié)果。VEGF是胎盤血管生成的重要調(diào)節(jié)因子[11]。在胎兒生長發(fā)育及自發(fā)性流產(chǎn)者子宮內(nèi)膜血管功能障礙中也起重要作用[12-13]。本研究結(jié)果表明，與正常妊娠產(chǎn)婦相比，稽留流產(chǎn)患者血清VEGF水平降低，是稽留流產(chǎn)的保護(hù)因素，說明血清VEGF水平降低可能是稽留流產(chǎn)發(fā)生原因之一，與有關(guān)報(bào)道相符[14]。既往研究指出高Hcy有一定細(xì)胞毒性及胚胎毒性，對胚胎發(fā)育有一定抑制作用，可導(dǎo)致流產(chǎn)[15-16]。本研究結(jié)果表明，稽留流產(chǎn)患者血清Hcy水平高于正常妊娠產(chǎn)婦，且Hcy水平升高是稽留流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，提示妊娠早期Hcy水平升高與胚胎停止發(fā)育存在一定關(guān)系，其原因可能與高Hcy水平患者葉酸水平較低有關(guān)[17]，具體原因仍有待于深入研究。早期胚胎發(fā)育是在一個(gè)相對低氧的微環(huán)境中進(jìn)行[18]。HIF-1α作為一種氧依賴轉(zhuǎn)錄激活因子，是缺氧條件下細(xì)胞適應(yīng)缺氧環(huán)境及氧代謝平衡的重要調(diào)節(jié)因子，在早期缺氧環(huán)境下胚胎生長發(fā)育過程中具有影響能量代謝及胚胎血管形成等功能[19]。此外HIF-1α可誘導(dǎo)VEGF聚集，進(jìn)而影響超長絨毛滋養(yǎng)層血管的形成以及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤[20]。本研究結(jié)果表明稽留流產(chǎn)患者血清HIF-1α水平低于對照組，且HIF-1α是稽留流產(chǎn)的保護(hù)因素，提示HIF-1α參與了稽留流產(chǎn)過程，然而其具體作用機(jī)制仍有待于探究。

除血清指標(biāo)外，本研究還對比了一般臨床資料，結(jié)果表明觀察組中高齡、有吸煙史、輻射過量及甲狀腺功能異常占比均高于對照組，多因素分析均為稽留流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素；而葉酸補(bǔ)充、生育知識(shí)了解占比少于對照組，是保護(hù)因素。說明稽留流產(chǎn)患者中除產(chǎn)婦高齡對胎兒有一定影響(染色體畸變率升高)外，吸煙、輻射過量(手機(jī)及電腦等)等不良生活習(xí)慣及環(huán)境均會(huì)造成胎停育。甲狀腺功能異常是妊娠期較常見并發(fā)癥，與流產(chǎn)關(guān)系仍未明確，但在相關(guān)診斷指南中明確指出[21]，甲狀腺功能減退婦女計(jì)劃妊娠需將血清TSH控制在2.5mIU/L。說明甲狀腺功能異常與稽留流產(chǎn)存在一定關(guān)系。此外，本研究中孕婦補(bǔ)充葉酸及加強(qiáng)生育知識(shí)了解可對減少稽留流產(chǎn)發(fā)生有一定意義。

綜上所述，血清VEGF、Hcy及HIF-1α水平與稽留流產(chǎn)關(guān)系密切，高齡產(chǎn)婦、吸煙史、輻射過量及甲狀腺功能異常是稽留流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。