中國婦女使用MCu375與TCu380A宮內(nèi)節(jié)育器效果的meta分析

張 敏 張學(xué)寧 周 健 巴 磊 林 潔 楊月華 施雯慧 孫志明

1.江蘇省計劃生育科學(xué)技術(shù)研究所，國家衛(wèi)生人口計生委計劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測中心(南京，210036)

放置宮內(nèi)節(jié)育器( IUD)是我國育齡婦女的主要避孕方法，目前約占全部避孕措施的52.18%[1]。MCu375和TCu380A IUD分別于1974年和1984年上市，是世界衛(wèi)生組織(WHO)強力推薦和國際公認(rèn)的安全高效品種。國家人口計生委計劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測中心2008-2011年監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，MCu375的4年累計不良事件發(fā)生粗率為5.01%，調(diào)整后為5.40%[2]。而TCu380A同 MCu375銅表面積接近，因此對國內(nèi)育齡婦女使用MCu375和TCu380A情況進(jìn)行系統(tǒng)性評估，為使用IUD的婦女提供更好咨詢服務(wù)，也為醫(yī)務(wù)人員臨床處理使用中的相關(guān)問題提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料收集

1.1.1檢索計算機(jī)檢索PubMed(1966-2018)、Embase(1974-2018)、ISI Web of Science(Until 2018)、The Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)(The Cochrane Library, Until 2018)、POPLINE(1974-2018，https://www.popline.org/)、The Chinese Biomedicine Database(CBM，1978-2018)、China National Knowledge Infrastructure database(CNKI，1979-2018)、Wanfang database(1990-2018)、Chinese Medical Citation Index(CMCI，1994-2018)、Chinese Clinical Trial Registry(ChiCTR，2005-2018)數(shù)據(jù)庫. 末次檢索日期為2018年12月31日。

1.1.2檢索詞英文檢索詞組合：TCu380A or Cu380A or copperT380A or TCu380A or Cu375 or MLCu375 or MCu375) and (contraception or contraceptive or expulsion or ectopic or perforation or hemorrhage or bleeding or spot or pain or backache or side effect or adverse event or termination)。中文檢索詞組合：(T型380A或T銅380A、TCu380A或copperT380A或銅380A或375或MLCu375或MCu375，和避孕或節(jié)育或IUD或妊娠或脫落或異位或 出血或疼痛或續(xù)用或副反應(yīng)或取出或停用或終止或不良或副作用)。

1.2 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對象：使用IUD避孕的中國育齡婦女，無論何時置入(經(jīng)期后、人工流產(chǎn)后、產(chǎn)后立即或哺乳期等)；②干預(yù)措施： TCu380A、MLCu375；③研究結(jié)局：結(jié)局指標(biāo)必須包括意外妊娠率，脫落率、因癥終止率；④研究類型：RCT或quasi-RCT，研究對象必須進(jìn)行隨機(jī)化分組；⑤語種：中英文。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)①原始文獻(xiàn)主題未涉及所究內(nèi)容或研究對象不符合，包括研究對象為中國婦女以外的文獻(xiàn)；②原始研究設(shè)計不符合或明顯錯誤，統(tǒng)計方法不恰當(dāng)、樣本資料交代不清楚或不全、數(shù)據(jù)有誤、聯(lián)系作者或通過計算方式仍未獲得補充數(shù)據(jù)；③剔除相同、相似或內(nèi)容重復(fù)的報道。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評估

單項研究的質(zhì)量評價由2名培訓(xùn)合格的研究人員分別獨立完成，對納入分析的研究采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(5.1.0)中“偏倚風(fēng)險評估”標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價[3]。該評價標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、實施者和參與者是否雙盲、結(jié)局評估實施盲法、不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性結(jié)局報告、其他偏倚來源共7個方面，按其偏倚風(fēng)險大小分為低偏倚風(fēng)險、風(fēng)險不明、高偏倚風(fēng)險。

1.4 觀察指標(biāo)

研究指標(biāo)包括：意外妊娠、脫落、IUD因癥終止。①意外妊娠：指放置IUD之后、取出之前，發(fā)生的所有妊娠，包括宮內(nèi)妊娠(帶器)、異位妊娠(帶器)、宮內(nèi)妊娠(不帶器)和異位妊娠(不帶器)。②脫落：指帶器婦女已發(fā)覺或未發(fā)覺的節(jié)育器脫落。包括節(jié)育器完全脫落和部分脫落。③IUD因癥終止：指因各種醫(yī)學(xué)原因的取出，如出血、疼痛、貧血、盆腔炎、感染和炎癥、婦科腫瘤、銅過敏、心身疾病、穿孔、IUD異位、下移、斷裂、扭曲、變形。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Endnote x7進(jìn)行文獻(xiàn)的管理和篩選， 使用EpiData 3.1軟件錄入信息，提取文章基本信息、研究對象信息、使用IUD相關(guān)信息、主要結(jié)局指標(biāo)、次要結(jié)局指標(biāo)、文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果等。資料提取由經(jīng)過培訓(xùn)的2名研究人員平行雙錄入，并進(jìn)行一致性檢驗。評價存在分歧時提交項目組討論解決。利用RevMan5.3.3軟件分析和合并數(shù)據(jù)。二分類變量利用相對危險度(RR)及其95%CI為分析統(tǒng)計量，檢驗水平α=0.05。異質(zhì)性檢驗用卡方檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α=0.1，當(dāng)I2>50%時，用隨機(jī)效應(yīng)模型，當(dāng)I2<50%時用固定模型。用公式計算失效安全系數(shù)(Nfs)作為估計發(fā)表偏倚和敏感性分析的指標(biāo)，公式：N fs0.05=(ΣZ/1.64)2-k；其中k為納入研究(文獻(xiàn))的個數(shù)，Z為各獨立研究的Z值，用失安全系數(shù)的來評估發(fā)表偏倚的大小，可以在一定程度上反映meta分析結(jié)果的可靠性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

中英文初檢文獻(xiàn)共6652篇，分別排除各數(shù)據(jù)庫內(nèi)重復(fù)的文獻(xiàn)950篇后，進(jìn)一步閱讀標(biāo)題和摘要后剔除不相關(guān)文獻(xiàn)，剩余425篇，通過閱讀全文后最終納入13篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。對納入的13篇文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行分析，見圖1。由于放置IUD術(shù)的特殊性，僅楊明明[4]描述了其對實施者/參與者實施盲法。不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)風(fēng)險較高，具體為申芫子[5]、肖亞均[6]、蔣麗芳[7]、鄒孟紅[8]、陳菊[9]和黃江濤[10]共6項研究的結(jié)果并未對失訪情況進(jìn)行解釋。吳冬冬[11]、吳文瓊[12]、唐仁萍[13]的研究中分配隱藏實施者和參與者使用盲法、結(jié)局評估實施盲法、選擇性報告偏倚和其他偏倚的風(fēng)險均未知。吳尚純[14]、李瑛[15]和楊明明[4]共3項研究的結(jié)果質(zhì)量較高。

2.2 意外妊娠

6個月隨訪結(jié)果納入了4篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗I2均<50%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示6個月時MCu375組的意外妊娠率是TCu380A的6.96倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=6.96 ，95%CI=1.59～30.50)。Nfs,0.05=6.61。12個月的隨訪結(jié)果，共有9篇文獻(xiàn)納入分析，MCu375組的意外妊娠率是TCu380A的1.95倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.95，95%CI=1.51～2.53)，Nfs,0.05=59.27。24個月納入3篇文獻(xiàn)，MCu375組的意外妊娠率是TCu380A的1.9倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.90，95%CI=1.16～3.13)，Nfs,0.05=9.89。見圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險概括圖

圖2 MCu375與TCu380A意外妊娠率比較

2.3 IUD脫落

所有亞組的異質(zhì)性檢驗I2均<50%，采用固定效應(yīng)模型。隨訪6，12，24個月結(jié)果顯示，在第6，12個月時MCu375組的脫落率分別是TCu380A的2.40倍(95%CI 1.29～4.47)和2.51倍(2.09～3.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Nfs,0.05分別為5.57、145.82。而第24個月的RR為1.37(95%CI 0.88～2.13)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Nfs,0.05為-1.26。見圖3。

圖3 MCu375與TCu380A脫落率比較

2.4 因癥終止

各亞組的異質(zhì)性檢驗I2均<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析因癥終止6，12，24個月結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組因癥終止率均無差異，RR(95%CI)分別為0.75(0.44～1.26)、1.06(0.91～1.22)、0.93(0.69～1.24)，Nfs,0.05分別為2.06，22.51，0.93。見圖4。

圖4 MCu375與TCu380A IUD因癥終止率比較

3 討論

3.1 本次研究質(zhì)量

2005年肖勁松等[16]曾對MCu375和TCu380A的效果進(jìn)行過系統(tǒng)評價，本研究距離該文獻(xiàn)發(fā)表已有14年，且當(dāng)時納入的文獻(xiàn)僅有5篇，國內(nèi)研究僅3篇，納入文獻(xiàn)數(shù)目較少。而本次納入的所有文獻(xiàn)年度從1996年到2013年，均為半隨機(jī)/隨機(jī)對照實驗研究，13篇文獻(xiàn)涉及的育齡婦女超過2萬例，首次對國內(nèi)育齡婦女使用MCu375和TCu380A的情況進(jìn)行定量的系統(tǒng)評價，結(jié)局指標(biāo)系統(tǒng)完整。異質(zhì)性方面，在對意外妊娠、脫落和因癥終止的分析發(fā)現(xiàn)，各亞組和總體的I2值均較小，未超過50%，說明研究間的異質(zhì)性較小，結(jié)果較穩(wěn)定可靠。

3.2 意外妊娠率分析

MCu375和TCu380A均屬于高銅表面積的IUD，而銅表面積越大，避孕效果越好。本次研究的兩種IUD銅表面積接近，在對第6，12，24個月隨訪結(jié)果的意外妊娠率比較發(fā)現(xiàn)，MCu375的意外妊娠率均高于TCu380A，第6，12，24個月的Nfs分別為6.61、59.27、9.89，說明該結(jié)果較為可靠，存在發(fā)表偏倚的可能性小。肖勁松等[16]研究發(fā)現(xiàn)，隨訪1年及2年時，MCu375的意外妊娠率均高于TCu380A。Cochran系統(tǒng)評估對世界衛(wèi)生組織研究在內(nèi)的3個中心涉及7048名對象研究發(fā)現(xiàn)，MCu375的意外妊娠率均高于TCu380A[17]。兩種IUD的銅表面積接近，妊娠率差異可能與其結(jié)構(gòu)有關(guān)。

3.3 脫落率分析

第6，12個月隨訪結(jié)果的脫落率比較發(fā)現(xiàn)，MCu375的脫落率高于TCu380A，Nfs均大于2，第24個月的脫落率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Nfs為-1.26，代表著為排除發(fā)表偏倚的影響，可能僅需要1篇陽性文獻(xiàn)即可推翻此次陰性結(jié)果，使meta分析的結(jié)論逆轉(zhuǎn)，即第24個月的結(jié)果非常不穩(wěn)定。而肖勁松等[16]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨訪1年時 MCu375的脫落率高于TCu380A；Cochran系統(tǒng)評估對世界衛(wèi)生組織研究在內(nèi)的3個中心涉及7048名對象研究發(fā)現(xiàn)，長期使用(>4年)MCu375的脫落率均高于TCu380A[17]。可能與MCu375支架的兩臂柔軟下垂，對宮腔的支撐力較小，易造成脫落有關(guān)[18]。

3.4 因癥終止率分析

對兩種IUD第6,12,24個月的因癥終止率分析發(fā)現(xiàn)，MCu375和TCu380A的因癥終止率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Nfs值分別為2.06，22.51，0.93，較穩(wěn)定。肖勁松的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)1年和2年的因癥取出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但汪蓉芬[19]在對城市和農(nóng)村地區(qū)的因癥終止率比較后發(fā)現(xiàn)，城市組的因癥終止率高于農(nóng)村組；本課題組之前研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)蘇南地區(qū)的IUD使用后不良反應(yīng)發(fā)生高于蘇北和蘇中地區(qū)，可能與職業(yè)差異有關(guān)[20]。

本次meta分析結(jié)果僅對IUD使用2年內(nèi)的結(jié)果進(jìn)行了比較，而MCu375和TCu380A的使用期限均大于2年，對2年后的使用安全性和有效性還需進(jìn)一步研究證實。