冠狀動脈微循環(huán)功能的定量評估技術(shù)及進展

陳金香， 錢菊英

復旦大學附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200032

很多情況下，心肌缺血癥狀嚴重程度與心外膜冠狀動脈(冠脈)的狹窄程度并不相符，冠脈微血管系統(tǒng)的正常功能也是維持心肌正常灌注的先決條件之一[1]。影響冠脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能的疾病稱為冠狀動脈微血管疾病(coronary microvascular diseases, CMD)。在臨床中，準確識別CMD并定量冠脈微循環(huán)功能對疾病嚴重程度分層和預后評估有重要意義。本綜述主要介紹用于評估冠脈微循環(huán)的相關(guān)指標及量化冠脈微循環(huán)灌注的各種方法的基本原理、優(yōu)缺點和進展。

1 定量冠脈微循環(huán)功能的生理指標

CMD的特征之一是運動或藥理學刺激后，微血管的舒張反應減弱。由于當前尚無技術(shù)使人體內(nèi)冠脈微循環(huán)實現(xiàn)可視化，臨床實踐中常通過測量反映其功能狀態(tài)的生理指標來評估微循環(huán)功能。常用指標有冠脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)、微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance, IMR)和絕對心肌血流，下文重點講述CFR、IMR測量的有關(guān)內(nèi)容。

1.1 CFR CFR由冠脈最大充血血流量除以基線血流量確定，是心外膜冠脈和冠脈微循環(huán)流量的綜合測量。其中最大充血血流量可通過應用藥物刺激冠脈舒張獲得，常用的血管舒張劑有腺苷、雙嘧達莫和乙酰膽堿等。在不存在心外膜冠脈阻塞時，CFR降低是存在冠脈微血管功能障礙的標志。在預測患者預后方面，CFR是已知或疑似冠脈疾病(coronary artery disease，CAD)患者主要不良心血管事件的獨立預測因子[2]。許多研究[3-4]將CFR臨界值定義為2.0，但由于基線冠脈血流可變性大、測量可重復性低，目前關(guān)于CMD的CFR最佳臨界值尚無明確共識，一定程度上限制了CFR在臨床的更廣泛應用。分層確定不同性別、年齡和健康狀況人群的基線冠脈血流量也許有助于明確CFR臨界值。

1.2 IMR IMR是最大充血狀態(tài)下遠端冠脈壓力除以指示劑平均通過時間的倒數(shù)。IMR與冠脈真實微循環(huán)阻力有良好的相關(guān)性且不受心外膜冠脈狹窄程度影響，可用于獨立評估冠脈微循環(huán)阻力大小。相比于CFR，IMR的內(nèi)在變異性和受血流動力學影響更小，具有更好的測量重復性，是目前使用侵入性技術(shù)評估冠脈微循環(huán)功能最客觀的指標。一般認為，IMR≤25提示冠脈微循環(huán)功能正常。在穩(wěn)定型冠心病患者中，IMR的中位數(shù)為16.6[5]。在接受經(jīng)皮冠脈介入治療的急性冠脈綜合征患者中，IMR是主要心臟不良事件的唯一獨立預測因子[6]，IMR低的患者早期恢復階段的心肌活力、左室收縮功能及左室前壁運動恢復情況更好[7-8]，且IMR>40是死亡的唯一獨立預測因子[9]。這些研究表明，IMR有望用于識別心肌梗死后高?；颊卟⑹蛊湓谠缙诟深A(如冠脈內(nèi)給藥)中獲得最大受益。

在接受冠脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死患者中，Ahn[10]和Carrick等[11]針對IMR與CFR聯(lián)合使用能否增加預后價值分別進行研究，并得出相反結(jié)論。由于所使用的IMR和CFR臨界值不同，上述研究不能最終說明單獨使用IMR或IMR聯(lián)合CFR何者能更好地指導臨床決策，未來仍需進行多中心、大樣本及隨訪期長的臨床研究，以確定IMR參考范圍，并明確在評估冠脈微循環(huán)功能時IMR和CFR的具體作用。

2 評估冠脈微循環(huán)功能的常用技術(shù)

臨床上用于評估冠脈微循環(huán)功能的技術(shù)分為侵入性和非侵入性技術(shù)2類，前者包括冠脈內(nèi)多普勒血流速度測定技術(shù)和熱稀釋技術(shù)，后者主要包括正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)、心臟核磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging, CMR)和心肌對比超聲心動圖(myocardial contrast echocardiography, MCE)。其中熱稀釋技術(shù)可用于測定CFR和IMR,其他技術(shù)則可用于測定CFR。

2.1 侵入性技術(shù)

2.1.1 冠脈內(nèi)多普勒血流速度測定技術(shù) 利用放置在冠脈內(nèi)的超聲多普勒導絲測量遠端冠脈流速，在血管橫截面積不變時，通過計算充血狀態(tài)與基礎(chǔ)狀態(tài)冠脈血流平均峰值流速的比值即可得到CFRDoppler。采用冠脈內(nèi)多普勒技術(shù)獲得的CFRDoppler與15O-H2O PET測得的CFRPET存在顯著相關(guān)性，能相對準確地描述冠脈內(nèi)血流情況[12]。然而，平均峰值流速并不能完全準確地反映冠脈內(nèi)平均血流速度。由于存在流量誘導的內(nèi)皮介導的血管擴張，基礎(chǔ)狀態(tài)下與最大充血狀態(tài)下的冠脈橫截面積也并不相同，加之高質(zhì)量的多普勒信號采集存在一定難度，一定程度上限制了CFRDoppler的準確度。但是，采用多普勒FloWire系統(tǒng)[13]同時測量冠脈橫截面積和平均血流速度能部分解決這個問題。

2.1.2 冠脈內(nèi)熱稀釋技術(shù) 冠脈內(nèi)熱稀釋技術(shù)采用壓力-溫度傳感器導絲進行相關(guān)參數(shù)測定。在基礎(chǔ)狀態(tài)和充血狀態(tài)下，分別向冠脈內(nèi)注射3 mL室溫生理鹽水作為指示劑獲得相應熱稀釋曲線，采用指示劑平均通過時間(Tmn)比率的倒數(shù)即可得到CFRthermo；在最大充血狀態(tài)下，采用壓力導絲測量所得的冠脈遠端壓力(Pd)除以1/Tmn即可得到IMR。CFRthermo與CFRDoppler存在顯著相關(guān)性[14]，且使用熱稀釋法測量CFR操作更為簡單。但臨床研究[12]表明，相比于CFRDoppler，CFRthermo與使用15O-H2O PET測得的CFRPET間的相關(guān)性更低，在不存在狹窄的冠脈內(nèi)進行測量時，CFRthermo傾向于高估CFR。此外，采用熱稀釋法測定CFR同樣受血流動力學的影響，加之手動推注生理鹽水帶來的測量誤差，使得CFRthermo的準確度不及CFRDoppler。

在導管室，除單獨使用多普勒導絲進行血流測定外，還可使用ComboMap儀器同時測量冠脈內(nèi)壓力及流量，從而獲得冠脈分數(shù)血流儲備(flow fraction reserve, FFR)和CFRDoppler。熱稀釋法也可同時確定CFRthermo、IMR和FFR。FFR數(shù)值大小能準確而特異地反映心外膜冠脈狹窄的嚴重程度。相比于單獨使用FFR或CFR，將壓力和血流速度結(jié)合使用可評估心臟整體灌注、分析冠脈微循環(huán)障礙對心肌低灌注的作用大小。以上侵入性評估工具的最大優(yōu)勢在于，在介入治療時即可針對微循環(huán)功能障礙采取干預或緩解策略。但上述2種侵入性技術(shù)均建立在冠脈造影基礎(chǔ)上，對于心外膜冠脈沒有顯著狹窄、沒有進行冠脈造影指征的患者而言，相比于無創(chuàng)測量技術(shù)，這2種方法發(fā)生并發(fā)癥的可能、存在輻射暴露及高昂的手術(shù)費用，使其在臨床上的應用相對局限。

2.2 非侵入性技術(shù)

2.2.1 PET PET是目前測量絕對心肌灌注最常用、最準確的非侵入性工具，可提供有關(guān)微循環(huán)功能的獨特病理生理和診斷信息，達到定量CFR的最佳精度。經(jīng)靜脈注射特定示蹤劑后，心肌血流量會與示蹤劑放射性強度呈線性關(guān)系。采用合適的動力學模型進行擬合，即可計算出整體和區(qū)域心肌血流量(myocardial blood flow, MBF)，藥物或運動負荷狀態(tài)下測得的MBF負荷除以靜息狀態(tài)下得到的MBF靜息即可得到CFRPET。與有創(chuàng)診斷技術(shù)相比，PET心肌灌注成像診斷的準確性得到了肯定，結(jié)合使用PET測量得到的CFR、MBF和相對血流儲備可提高診斷準確度[15]。相比于單光子發(fā)射計算機斷層成像，PET診斷CAD的準確度、靈敏度和特異度均更高[16]，且PET示蹤劑的輻射暴露量更低、具有更高的計數(shù)率和空間分辨率，因而成像質(zhì)量更高。此外，PET測量CFR不受血管舒張影響，具有良好的測量重復性[17]。綜合以上因素，目前PET已成為檢驗定量心肌血流新技術(shù)的金標準。采用PET對冠狀血管舒張功能進行定量評估是已知或疑似CAD患者心臟死亡的有力、獨立預測因素[18]。但示蹤劑生產(chǎn)成本高，且一般需要成像現(xiàn)場或附近有費用高昂的回旋加速器，PET成像對小型醫(yī)院及患者的經(jīng)濟負擔限制了其臨床應用規(guī)模，現(xiàn)階段常規(guī)用于實驗室研究的難度則更大。

2.2.2 CMR CMR是一種測量心肌絕對體積流量的手段。其成像原理復雜，此處不予討論。采用CMR測量得到的CFRCMR與CFRDoppler具有高度相關(guān)性[19]。在心肌灌注定量方面，CMR與PET所測得的結(jié)果具有極強相關(guān)性[20]。然而，Kero等[20]的研究顯示，在已知或懷疑CAD的患者中同時使用MRI和15O-H2O PET測得的MBF一致性不佳，在心肌血流量較大時二者差異尤為明顯。在具有心絞痛癥狀的非阻塞性CAD患者中，以CMR測得的心肌灌注儲備指數(shù)等于1.4作為界值進行冠脈微循環(huán)功能評估時，其診斷準確度、靈敏度及特異度都很高，這表明CMR可用于臨床識別微血管性CAD患者[21]。此外，CMR作為目前評估冠脈微血管阻塞的金標準，能提供急性心肌梗死后存在冠脈微血管阻塞患者的獨特病理生理及預后信息[22]。盡管CMR成像后分析復雜、檢查成本相對高昂及造影劑不適用于腎功能不全患者，但與PET相比，MRI具有時空分辨率卓越，不產(chǎn)生電離輻射，成像設備使用相對廣泛及可同時評估心臟結(jié)構(gòu)、心室容積及功能和心肌灌注等特點，與冠脈內(nèi)多普勒血流測量技術(shù)或熱稀釋法相比，又具有無創(chuàng)的優(yōu)點，這使得CMR在臨床上發(fā)揮越來越重要的作用。

2.2.3 MCE MCE又稱心肌聲學造影，通過連續(xù)靜脈輸注微泡并利用間歇性高強度超聲脈沖破壞微泡，可從不同心肌區(qū)域生成時間與聲強曲線，并將其擬合為函數(shù)y(t)=A(1-e-β·t)。其中A反映微血管橫截面積大小，β代表平均微泡速度或心肌血流速度[23]。通過公式CFR=MBF充血/MBF基礎(chǔ)即可得到CFR。通過對比PET[24]和有創(chuàng)血管造影[25]結(jié)果，MCE對人體絕對心肌灌注的量化效果已得到肯定，但MCE測量得到的MBF變異系數(shù)顯著高于經(jīng)PET測量得到的MBF。對存在CAD高危因素但冠脈造影檢查無異常人群的研究[26]表明，靜息MCE可有效檢測出冠脈微循環(huán)異常；在非阻塞性CAD患者中，MCE測量得到的β儲備降低是患者預后的獨立預測因子[27]；對于發(fā)生急性心肌梗死的患者，溶栓治療后經(jīng)MCE測量得到的殘存心肌活性程度可獨立預測心源性死亡和非致命性急性心肌梗死[28]。相比于PET，MCE具有實用性強、可床旁快速操作、成本低、沒有輻射暴露且不良反應小等優(yōu)點。但MCE成像后的定量分析非常耗時且需依賴操作者的水平和經(jīng)驗，一定程度上限制了其在臨床的大范圍應用。

3 各項技術(shù)優(yōu)缺點

定量評估冠脈微循環(huán)功能的各項技術(shù)各有優(yōu)缺點,在不同臨床環(huán)境中發(fā)揮著不同作用(表1)。對于有冠脈造影或介入治療指征的患者(如急性冠脈綜合征患者)，侵入性評估冠脈微循環(huán)功能的方法發(fā)揮著不可替代的作用，其中冠狀動脈內(nèi)多普勒血流速度測定方法準確度最高；非侵入性評估技術(shù)中，PET仍是定量心肌灌注金標準，是無冠脈造影及介入治療指征患者的首選；而作為診斷MVO金標準的CMR，因其可同時評估心臟結(jié)構(gòu)及功能、設備易獲得，在臨床上受到越來越多的重視。

表1 各項檢查技術(shù)的評估方法、準確度及優(yōu)缺點

CFR：冠脈血流儲備；APV：平均峰值流速；FFR：分數(shù)血流儲備；Tmn：指示劑平均通過時間；IMR：微循環(huán)阻力指數(shù)；Pd：冠脈遠端壓力；MBF：心肌血流量；AMI：急性心肌梗死；CSF:冠脈竇血流；MVO：微血管阻塞

4 小 結(jié)

綜上所述，合理評估CMD的臨床類型、綜合考慮患者風險獲益比與經(jīng)濟能力、選擇最佳診斷指標及診療技術(shù)對CAD及相關(guān)疾病的危險分層和治療方案的及時調(diào)整有著重要價值。然而，目前用于判斷CMD的相關(guān)指標尚無公認的參考值，未來仍需進行多中心、大樣本的臨床隨機研究進一步明確。此外，還需進一步推動定量評估微循環(huán)功能相關(guān)工具的發(fā)展，克服技術(shù)上及經(jīng)濟上的不足，提高識別CMD的準確度、靈敏度和特異度，從而實現(xiàn)CMD的最佳化診療。