慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的研究進展

童慧， 王迎難

（三峽大學人民醫(yī)院 宜昌市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科， 湖北 宜昌443000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD） 和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSA） 都是常見的呼吸道疾病， 1985 年， Flenley 首次將COPD 和OSA 兩者共存稱為重疊綜合征（OS）［1］。 研究表明OSA 患者COPD 罹患率顯著增加［2］， 同時COPD 患者的OSA 患病率也顯著增加， 尤其是肥胖患者， 但患病率差異很大， 約在5%～85%之間［3］。 一般認為OS 患病率與COPD 嚴重程度有關(guān)， 輕度患者發(fā)生率低， 而中、 重度COPD 并發(fā)比例高， Soler 等［4］通過多導睡眠監(jiān)測（PSG）， 以睡眠呼吸紊亂指數(shù)（AHI） ＞5 次／h 作為OSA 診斷標準的研究中發(fā)現(xiàn)，中、 重度COPD 患者OSA 的患病率高達66%。 一項以Berlin 睡眠質(zhì)量評估問卷作為評估標準的研究， 發(fā)現(xiàn)COPD 患者OSA 患病率明顯高于對照人群（55.2% vs 7.5%）［5］。 Shawon 等［6］對21 項觀察性研究（共29 341 例患者） 進行的Meta 分析中， 發(fā)現(xiàn)OS 在普通人群和就診患者中都不常見（約占1.0%～3.6%）， 但在OSA （7.6%～55.7%）或COPD （2.9%～65.9%） 患者中所占比例明顯提高。 然而， 目前尚沒有明確的流行病學數(shù)據(jù)顯示OS 患者的患病率， 不同文獻報道的OS 患病率差異較大， 可能與評價方法、 診斷標準等因素有關(guān)。 目前， 在中國報道的OS 發(fā)生率為26% ～52%［7－9］。 另有研究發(fā)現(xiàn)AHI≥5 次／h 及GOLD 分級為1 級（FEV1≥80%預(yù)計值） 的亞臨床型OS的患病率約為4%［3］， 無癥狀的OS 患者的比例可能更高， 約58%的體型肥胖的COPD 患者無OSA臨床表現(xiàn)但存在OS［10］， 因此， 我們在臨床上遇到單純的COPD 或者OSA 患者， 尤其是肥胖患者時，都要篩查是否存在OS。

1 COPD 與OSA 的相互作用

COPD 與OSA 之間存在相互作用的復(fù)雜現(xiàn)象。OS 患者可表現(xiàn)出與睡眠相關(guān)的低氧血癥和高碳酸血癥［3］， 及與之相關(guān)的病理生理變化和并發(fā)癥，增加COPD 急性加重（AECOPD） 的發(fā)作頻率和死亡風險［11］。 有研究表明， OS 的通氣化學反應(yīng)低于單純OSA、 COPD 患者［12－13］。 COPD 患者睡眠中尤其在快速眼動睡眠（REM） 期間， 由于通氣量不足及呼吸驅(qū)動力下降， 氣道阻力及功能殘氣量（FRC） 增加， 缺氧加重， 在合并OSA 時， 由于上氣道狹窄和上氣道阻力增高， 血氧下降更嚴重［14］。相較于單純COPD 或OSA， OS 出現(xiàn)肺動脈高壓及右心衰竭的時間更早， 睡眠呼吸紊亂是COPD 急性加重的獨立危險因素［15］。 而且， 未接受無創(chuàng)正壓通氣治療的OS 患者的死亡風險增加［11］， OS 死亡風險是單純COPD 的7 倍［16］。 研究發(fā)現(xiàn)， 與單純COPD、 OSA 相比， OS 患者夜間低氧時間長、程度重、 睡眠質(zhì)量差， AECOPD 頻率及心血管事件增多［6］， 生活質(zhì)量、 運動耐力降低， 且合并癥更多， 死亡率更高［17］。 OSA 和COPD 均提升患者交感神經(jīng)興奮性， 與單純OSA、 COPD 相比， OS患者心率變異指數(shù)的低頻率／高頻率比率顯著增加， 表明OS 患者心臟交感神經(jīng)興奮性明顯加強，OS 患者心血管事件及死亡風險增加可能與之有關(guān)［18］。 此外， 氣道炎癥和全身炎癥反應(yīng)在COPD和OSA 的發(fā)病機制中起重要作用， 并且由潛在的COPD 和OSA 組成的OS 的炎癥反應(yīng)， 即使不是協(xié)同的， 也可能是相加的［19］。 與COPD 患者相比，OS 患者肺泡灌洗液（BALF） 中單核細胞、 中性粒細胞計數(shù)及TNF－α、 IL－8 水平明顯升高， 這些較高水平的氣道炎癥因子與低氧血癥的嚴重程度呈正相關(guān)［20］。 以上這些強化的神經(jīng)、 炎癥反應(yīng)，導致OS 患者肺動脈高壓、 肺心病和呼吸衰竭將更早發(fā)生， 是OS 患者預(yù)后不良的主要原因。

目前， 大多數(shù)研究指出OSA 可以加快COPD的病理生理進程， 但目前國內(nèi)外關(guān)于OS 病理生理機制研究仍不夠深入。 也有研究提示二者的相互作用并不強， 認為單純COPD 夜間缺氧及生活質(zhì)量與OS 相比差異并無統(tǒng)計學意義［3，15］， 這不排除與研究人群不同、 病例數(shù)量不足有關(guān)。 近年來的一些研究發(fā)現(xiàn)， COPD 對OSA 有一定的保護作用，即COPD 的過度充氣對OSA 的上氣道陷閉有一定保護作用［21］。 Krachman 等［22］研究指出肺容積是維持上呼吸道開放的重要決定因素， 即過度充氣對OSA 可能具有一定的保護作用， 但肺容量與OS的關(guān)系仍需進一步研究闡明。

2 臨床表現(xiàn)

OS 患者并無特征性的臨床表現(xiàn)， 不同患者主訴往往不同。 其臨床特征主要體現(xiàn)在睡眠質(zhì)量下降、 夜間和白天低氧血癥、 早晨頭痛等方面。 睡眠質(zhì)量下降主要是總睡眠時間縮短、 睡眠質(zhì)量低、喚醒指數(shù)增高、 打鼾及夜間覺醒等［23］。 除COPD典型的咳嗽和氣喘癥狀外， 如果COPD 患者在清醒時出現(xiàn)異常低氧血癥或高碳酸血癥， 并且伴有肺動脈高壓， 不明原因晨起頭痛， 也應(yīng)進行多導睡眠監(jiān)測； 患有持續(xù)性打鼾、 呼吸暫停、 窒息和白天過度嗜睡的COPD 患者也應(yīng)進行多導睡眠監(jiān)測， 以確定他們是否為OS 患者［24］。

3 治療進展

目前， OS 的診斷和治療均沒有指導方針， 主要是COPD 和OSA 的綜合治療， 減少AECOPD 發(fā)作次數(shù)， 延緩疾病進展， 預(yù)防頻繁發(fā)生睡眠呼吸紊亂， 減少并發(fā)癥， 提高患者的生活質(zhì)量。

3.1 一般治療

3.1.1 控制體重 肥胖是OS 發(fā)病的重要危險因素之一。 研究表明， 隨著體重增加， 呼吸暫停的可能性將增加， 體重指數(shù) （BMI） ＞32 kg／m2的OSA 患者經(jīng)減肥治療后呼吸暫停次數(shù)減少， 日間嗜睡癥狀也有所減輕［25］。 因此， 體重控制對OSA患者有益， 但對于COPD 患者， 低體重往往意味著高死亡率［26］。 然而， 對于輕中度COPD 患者，口服二甲雙胍及適當?shù)娘嬍澈湾憻捰幸欢ǖ囊嫣帲?7］。

3.1.2 控制吸煙、 體位治療及呼吸康復(fù)鍛煉 吸煙是COPD 發(fā)病最重要的環(huán)境因素， 吸煙會增加夜間缺氧和高碳酸血癥的發(fā)生率［28］。 另外， 由于咽腔多由軟組織組成， 缺乏完整的骨骼結(jié)構(gòu)支撐，主要依靠肌肉的收縮來調(diào)整咽腔大小。 在睡眠期間， 特別是在REM 期間， 咽部肌肉張力降低， 并且重力原因?qū)е律喔蛙涬裨谘雠P睡眠期間向后移動使咽腔更為狹窄， 這可導致仰臥位和側(cè)臥位缺氧程度的顯著差異， 故患者側(cè)臥位有利于減少上呼吸道塌陷和阻塞［29］。 此外縮唇－腹式呼吸，阻力呼吸運動和其他呼吸運動可以在一定程度上改善肺功能， 增加患者6 min 步行距離［30］。

3.2 加強COPD 管理 研究表明， 對于輕中度COPD 患者（GOLD 分級1 級和2 級）， 噻托溴銨治療24 個月， 可顯著改善FEV1， 減緩FEV1 的年降幅， 并減少急性發(fā)作的次數(shù)， 改善生活質(zhì)量［31］。在中重度患者的治療中， 許多研究顯示長效β2 受體激動劑（long－acting β2 receptor agonist， LABA）+長效M 膽堿受體阻滯劑（long acting muscarinic cholinergic antagonists， LAMA） （如沙美特羅+噻托溴銨） 用于減少COPD 急性發(fā)作頻率、 改善FEV1及生活質(zhì)量， 其優(yōu)于LABA+吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid， ICS） （如布地奈德+福莫特羅）［32－33］。 因此， 在GOLD 指南2017 年報告中，將LABA+LAMA 作為治療的基礎(chǔ)用藥［34］。 一些研究表明， 三聯(lián)療法較單藥和雙藥治療效果佳。FULFILL 三聯(lián)研究使用糠酸氟替卡松／蕪地溴銨／維蘭特羅治療嚴重COPD 患者24 周， 發(fā)現(xiàn)三聯(lián)療法在改善肺功能和生活質(zhì)量方面優(yōu)于ICS／LABA，提示在ICS／LABA 的基礎(chǔ)上添加LAMA， 可以進一步改善患者的肺功能和生活質(zhì)量［35］。

3.3 無創(chuàng)機械通氣治療 OS 患者同時存在上、下氣道阻塞， 緩解氣道阻塞是治療的關(guān)鍵。 無創(chuàng)機械通氣（NIV） 可以改善患者的呼吸生理參數(shù)和預(yù)后， 有利于呼吸肌疲勞的緩解， 下調(diào)二氧化碳分壓， 減少心血管事件的發(fā)生， 降低病死率［36］。無創(chuàng)氣道正壓通氣治療常用模式包括雙水平氣道正壓通氣 （bilevel positive airway pressure ventilation， BiPAP）、 CPAP 并智能持續(xù)氣道正壓。 OS患者應(yīng)采用無創(chuàng)氣道正壓通氣治療， 并結(jié)合患者血氣分析和病情選擇合適的呼吸機模式［37］。 在OS治療中應(yīng)用得較多的是BiPAP， 與間斷雙水平氣道正壓通氣相比， 持續(xù)BiPAP 療效較好， 可持續(xù)增加氧氣濃度， 避免因間斷通氣影響療效， 可明顯改善缺氧、 預(yù)防二氧化碳潴留， 改善患者預(yù)后［38］。 但在應(yīng)用時， 患者可能會出現(xiàn)腹脹等不良反應(yīng)， 應(yīng)注意避免和隨時監(jiān)測血氣變化。

3.4 手術(shù)治療 懸雍垂腭咽成形術(shù)（UPPP） 是OSA 的有效治療方法。 該方法通過口腔去除扁桃體， 及一些軟腭的后緣包括懸雍垂， 其增加了口咽和鼻咽入口的直徑， 減少因括約肌引起的痰量，以防止上呼吸道阻塞并達到治療目的［39］。 同時，也可以使用激光輔助咽成形術(shù)、 下頜骨前移位、頜面前移和舌骨肌懸吊術(shù)［40］。 重度COPD 患者可通過胸腔鏡或開胸手術(shù)進行肺減容術(shù)， 通過切除肺氣腫的部分肺組織， 改善通氣， 減少殘余空氣量， 實現(xiàn)姑息治療， 此外， 減容術(shù)可使血清TNF－α、IL－1、 IL－6 等炎性因子降低， 可在一定程度上改善氣道炎癥［41］。

綜上所述， OS 的患病率因抽樣人群的不同而不同。 OS 的危險因素與OSA 和COPD 相似， 但OS 患者更有可能是年齡較大、 肥胖、 吸煙、 疾病控制較差、 基礎(chǔ)疾病多（如心血管疾病、 糖尿病等） 者。 當COPD 和OSA 并存時， 神經(jīng)、 炎癥、心血管和自主神經(jīng)功能紊亂等不良反應(yīng)可能會加劇， 導致晝夜呼吸紊亂和臨床預(yù)后較差。 建議使用有效問卷 （如睡眠呼吸暫停臨床評分） 對COPD 患者進行OSA 篩查。 應(yīng)進行肺功能和多導睡眠監(jiān)測（PSG） 檢查以確定OS 的診斷。 OS 的管理包括使用當前臨床指南優(yōu)化對潛在疾?。–OPD 和OSA） 的治療， 并采用個體化治療。 目前OS 的綜合藥物治療方法尚不完善， 還需科研及臨床工作者的進一步研究。