艾滋病合并乙型肝炎雙重感染的流行現(xiàn)狀與研究進(jìn)展

韓津津，鄒金兵，周潞榮

(1.山西省長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院，山西 長(zhǎng)治；2.山西省長(zhǎng)治市人民醫(yī)院感染科，山西 長(zhǎng)治）

0 引言

在經(jīng)濟(jì)技術(shù)不斷發(fā)展的當(dāng)今時(shí)代，人口流動(dòng)速度在不斷加快，使得AIDS 感染率在不斷增加。在全球范圍內(nèi)，約10%的HIV 感染者合并有HBV 混合感染[1,2]。由于成功的抗AIDS 治療降低了與傳統(tǒng)獲得免疫缺陷綜合征相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率，然而肝臟疾病的出現(xiàn)是艾滋病病毒感染者發(fā)病和死亡的主要原因之一[3]。據(jù)估計(jì)，HIV/HBV 合并感染的患者死于肝臟相關(guān)病因的可能性是單純HBV 感染者的17 倍[4]。因此，HIV/HBV 合并感染的死亡率明顯高于單一感染[5,6]?，F(xiàn)將艾滋病和乙型肝炎雙重感染的流行狀況，相互影響，耐藥性，治療及最新進(jìn)展等進(jìn)行綜述，以加強(qiáng)對(duì)艾滋病和乙型肝炎雙重感染的認(rèn)識(shí)，為治療提供依據(jù)。

1 艾滋病與乙型肝炎雙重感染的流行情況

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）和乙型肝炎病毒（（hepatitis B virus， HBV）感染仍然是主要的、公共的健康性問題，在過去三十年中，全世界經(jīng)歷了與其相關(guān)的諸多健康問題。一邊是2017 年全球3690 萬(wàn)HIV 感染者（PLWH）[7]，另一邊是超過2.5 億人HBV 感染者 （定義為乙肝表面抗原陽(yáng)性[HBs Ag]）[8]。每年約有100 萬(wàn)人死于病毒性肝炎相關(guān)的并發(fā)癥，其中主要為肝癌和肝硬化[9]。盡管HIV 和HBV 的共同感染是全球關(guān)注的問題，但仍有一些不同地區(qū)和人群之間的差異。艾滋病和乙型肝炎感染有相似的傳播途徑，其流行率在地理位置上有所不同，亞洲和非洲流行率高，美國(guó)、加拿大、澳大利亞和歐洲流行率低。在高流行地區(qū)，20%-30%的HIV 患者合并感染HBV，傳播途徑主要是通過母嬰傳播和家庭內(nèi)密切接觸、傳統(tǒng)習(xí)慣和醫(yī)療操作發(fā)生。相比之下，在低流行地區(qū)，約7%-10%的HIV 患者合并感染HBV[10]，主要通過性接觸和吸毒發(fā)生[11-13]。因此在這兩種病毒均流行的地區(qū)，HBV 和HIV 共同感染是很常見的。據(jù)估計(jì)，300～600 萬(wàn)HIV 感染者同時(shí)患有HBV[13]。Jean Joel Bigna[9]等人對(duì)87 個(gè)國(guó)家836，644 例PLWH 數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，全球HBV感染率為8.4%，全球估計(jì)有3，136，500 例PLWH 感染HBV，其中四分之一的HBV 感染者可能傳播該病毒（活動(dòng)性病毒復(fù)制），艾滋病規(guī)劃署的三個(gè)區(qū)域的流行率≥8%：西非和中非，中東和北非以及亞洲和太平洋，撒哈拉以南非洲和亞洲和太平洋的負(fù)擔(dān)較重。此外，HIV 流行率＞1%的國(guó)家隨著發(fā)展水平的降低而增加。因此在PLWH 中進(jìn)行HBV 共感染的基線篩查、肝病和纖維化分期以及肝細(xì)胞癌（HCC）篩查對(duì)治療和預(yù)防高危人群至關(guān)重要。

2 艾滋病與乙型肝炎雙重感染之間的相互影響

艾滋病與乙型肝炎雙重感染使病程進(jìn)展加快，死亡率增高。在HBV 單一感染的自然過程中，游離型HBV 共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的形成和HBV DNA 的整合支持了HBsAg 的產(chǎn)生和HBV 的復(fù)制。HBsAg 對(duì)獲得性免疫應(yīng)答和抗HBs 抗體的產(chǎn)生具有抑制作用，從而可以明確保護(hù)和恢復(fù)HBV 感染。在HIV/HBV合并感染患者中記錄的加速肝臟疾病進(jìn)展和肝細(xì)胞癌（HCC）進(jìn)展，很可能與高HBVDNA 水平[14]和低CD4 +T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)的HBV 復(fù)制免疫學(xué)控制不良有關(guān)，這些是HIV/HBV 合并感染受試者的典型特征。

HIV 與HBV 共感染狀態(tài)決定了兩種病毒之間的持續(xù)相互作用，改變了兩種單一感染的自然病程。在HIV/HBV 患者中，與HBV 單一感染患者相比，合并感染會(huì)加速HBV 相關(guān)肝損害，肝纖維化進(jìn)展更快，失代償性肝病和肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生頻率更高[15-17]。與HIV 單一感染者相比，合并感染者還表現(xiàn)出HCC風(fēng)險(xiǎn)增加4 倍，肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3 倍[18,19]。

免疫細(xì)胞和CD4 + T 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是HIV 的容許細(xì)胞，活動(dòng)性HBV 感染會(huì)影響HIV/HBV 共感染患者的病毒免疫學(xué)狀態(tài)，通常表現(xiàn)為HIV 病毒載量升高，CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，使其在功能和數(shù)量上嚴(yán)重受損，從而引起機(jī)體免疫功能出現(xiàn)障礙。HBV 屬于嗜肝DNA 病毒，但在病毒復(fù)制過程中也有親淋巴細(xì)胞的特性，也存在逆轉(zhuǎn)錄過程，當(dāng)HIV 與HBV 出現(xiàn)在同一細(xì)胞時(shí)，有可能通過相互作用而產(chǎn)生復(fù)雜的影響[20]。HBV 在肝細(xì)胞中的高傳染性與肝臟中HIV 減弱免疫應(yīng)答之間的這種失衡是HBV/HIV 共感染發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵特征。賈海英等研究[21]表明患者在感染HIV 后，機(jī)體整個(gè)T 淋巴細(xì)胞群都相應(yīng)的減少，已進(jìn)入艾滋病期，而在HBV 協(xié)同作用下HIV 引起的這種淋巴細(xì)胞群及白細(xì)胞數(shù)量減少的趨勢(shì)更明顯，因此，HBV 可能加速了HIV 患者的疾病進(jìn)程，從而導(dǎo)致患者的加速死亡，此外共同感染者的肝損傷指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，（GGT）也明顯高于單一感染者，提示了共同感染者的肝損害更嚴(yán)重。

3 艾滋病與乙型肝炎雙重感染的患者治療過程中的耐藥性和免疫逃逸HBV 突變體

在HIV/HBV 合并感染的患者中，抗病毒治療可減少肝纖維化的進(jìn)展，從而減少終末期肝?。‥SLD）和HCC 的發(fā)生。然而，在藥物的壓力下，HBV 株可發(fā)生耐藥性。此外，由于HBV 的遺傳變異性，一些基因型可能天然存在較差的抗HBV 藥物敏感性或真正的耐藥性。通常情況下，HBV 基因型E 參與藏匿HBsAg 的修飾，增加其逃避宿主免疫應(yīng)答的可能性，并顯示出對(duì)許多抗HBV 治療的天然耐藥性。在合并感染的患者中，HBV 基因型 G 的預(yù)后更差，肝纖維化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更大。

由于病毒試圖逃避宿主的免疫應(yīng)答（前c 區(qū)、核心、基礎(chǔ)核心啟動(dòng)子突變），HBV 表型變異的出現(xiàn)是由低遺傳屏障治療（Pol 突變）或抗HBV 免疫球蛋白（免疫逃逸突變）誘導(dǎo)的。關(guān)于耐藥病毒株的緊急情況，最近的一些出版物報(bào)告了它們?cè)贖IV/HBV合并感染中的相關(guān)性。在一項(xiàng)關(guān)于HIV/HBV 共感染的研究中，Matthews 和他的同事們[22]發(fā)現(xiàn)在接受拉米夫定（lamivudine，LAM）治療不到24 個(gè)月的患者中有50%出現(xiàn)LAM 耐藥，而在接受 LAM 治療超過48 個(gè)月的患者中有94%出現(xiàn)LAM 耐藥。此外，對(duì)攜帶LAM 耐藥的HIV/HBV 合并感染患者延長(zhǎng)含LAM 的抗病毒藥物治療會(huì)導(dǎo)致藥物突變蓄積，從而導(dǎo)致對(duì)恩替卡韋耐藥。多縱向研究很好地描述了長(zhǎng)期接受TDF 治療的患者實(shí)質(zhì)上缺乏耐藥選擇[23-25]。

4 艾滋病與乙型肝炎雙重感染的治療

在HIV/HBV 合并感染的患者中，建議盡早開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART） ART，包括抗HIV 和HBV 的活性藥物。在具有雙重活性的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物中，替諾福韋因其高效價(jià)及較高的耐藥性而成為首選[26,27]。最近一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行5 年的替諾福韋治療期間，對(duì)于拉米夫定耐藥和非耐藥患者的病毒學(xué)應(yīng)答無差異，強(qiáng)調(diào)替諾福韋有較高的耐藥特征[28]。目前，最常見的治療包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）或替諾福韋艾拉酚胺（TAF）與恩曲他濱（FTC）或拉米夫定（3TC）[29,30]的聯(lián)合治療。此外還包括非替諾福韋的單藥治療（即3TC、阿德福韋、恩替卡韋）。開始治療前都需要考慮個(gè)體化因素，包括HBV 治療史，內(nèi)生肌酐清除率、尿分析和骨健康史。對(duì)于大多數(shù)內(nèi)生肌酐清除率（CCr）＞30mL/min 的患者，首選TAF/FTC作為抗病毒治療方案的基礎(chǔ)；在TAF 不可用的情況下，TDF/FTC可用于CCr＞60mL/min 的PLWH。在極少數(shù)情況下，當(dāng)不能使用TDF 或TAF 時(shí)，應(yīng)將恩替卡韋加入完全抑制性抗病毒治療方案。由于不可避免地產(chǎn)生耐藥，不推薦使用不含替諾福韋的拉米夫定（或恩曲他濱）的HBV 單藥治療[30]。然而，對(duì)兩種病毒有效的藥物組合毒性很大，因?yàn)楦渭?xì)胞不僅受病毒感染，而且也是藥物代謝的部位。肝細(xì)胞在處理毒性原料藥中的作用使其容易受到藥物誘導(dǎo)的肝損傷（肝毒性），從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[31,32]。Powderly 等人[33]分析了多種治療HIV/HBV 混合感染的藥物，包括拉米夫定和替諾福韋。本研究結(jié)果表明，由于HIV/HBV 合并感染患者接受的是聯(lián)合治療，而非單一藥物治療，因此應(yīng)充分關(guān)注這些藥物的肝毒性。

治療的目標(biāo)是抑制HBV DNA，應(yīng)每3-6 個(gè)月監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶和HBV DNA，以評(píng)價(jià)治療效果，并確保未出現(xiàn)耐藥。根據(jù)相關(guān)調(diào)查結(jié)果顯示少部分合并感染患者（5%-10%）在3-5 年后未達(dá)到基于替諾福韋方案對(duì)HBV DNA 的抑制[34]。目前尚不清楚乙肝聯(lián)合替諾福韋和拉米夫定治療是否比單獨(dú)使用替諾福韋更有效。一項(xiàng)針對(duì)36 例患者的小型隨機(jī)臨床試驗(yàn)和一項(xiàng)大型回顧性觀察性研究未顯示單藥治療與聯(lián)合治療之間在HBV 抑制方面存在任何顯著差異[35,36]。相反，另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列分析顯示拉米夫定與替諾福韋聯(lián)合治療的HBV 抑制優(yōu)于替諾福韋單藥治療[37]。另外尚不清楚的是恩替卡韋強(qiáng)化治療是否對(duì)這些病例有益。建議終身治療，停止治療可能使高達(dá)30%的患者復(fù)發(fā)，最常見于基礎(chǔ)肝硬化患者[38,39]。雖然不推薦，但如果必須停止治療，HBV DNA 和轉(zhuǎn)氨酶應(yīng)每6 周檢查一次，持續(xù)3-6 個(gè)月，以監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)肝病的復(fù)發(fā)。此外，最近的一份報(bào)告提供了有效的抗病毒治療對(duì)HIV 和HIV/HBV 合并感染的病毒學(xué)和臨床結(jié)局的有益證據(jù)，特別是含有強(qiáng)效抗HBV 活性的方案，如富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）[40]。然而，Boyd 等人[41]報(bào)道稱，在TDF 期間，肝纖維化僅在少數(shù)HIV/HBV 合并感染患者中降低。

5 艾滋病與乙型肝炎雙重感染治療的最新進(jìn)展

自從首個(gè)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 （ARV） 藥物被批準(zhǔn)用于治療 HIV 感染以來，30 多年來，患者和提供者繼續(xù)尋求改善安全性、療效和簡(jiǎn)化終身ARV 治療方案。在這種背景下，長(zhǎng)效注射類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物如長(zhǎng)效cabotegravir+長(zhǎng)效rilpivirine 等逐漸出現(xiàn)在ARV 的舞臺(tái)上。這些新藥可能有助于改善治療依從性，減少給藥頻率和基于臨床的監(jiān)測(cè)，然而最新治療進(jìn)展表明如果那些具有雙重活性的核苷類藥物被意外停用（例如，在轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)效cabotegravir+長(zhǎng)效rilpivirine 等治療方案期間），可能發(fā)生HBV 再激活和肝衰竭。轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，包括拉米夫定、恩曲他濱、富馬酸替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋艾拉酚胺[42]。四種藥物均已用于HBV 感染的治療，但以富馬酸替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋艾拉酚胺為首選，因?yàn)樗鼈儗?duì)HBV 耐藥的屏障高于拉米夫定和恩曲他濱[43-45]。由于HBV 感染者使用目前的抗病毒藥物很少能達(dá)到功能性治愈，所以抗病毒治療通常是終身的。因此，HIV/HBV 合并感染者對(duì)廣泛使用長(zhǎng)效cabotegravir 和利匹韋林治療HIV 的有效性提出了重要挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@兩種藥物都沒有抗HBV 的活性。只有4 種美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的HIV 治療藥物具有抗HBV 活性。因此迫切需要加大對(duì)研發(fā)具有抗HIV 和HBV 雙重活性的長(zhǎng)效藥物的投入，獲得具有抗HBV 雙重活性的長(zhǎng)效HIV 藥物制劑將是一種變革，并對(duì)預(yù)防、治療和根除這兩種全球流行病產(chǎn)生巨大影響。

6 結(jié)論

目前在PLWH 中治療HBV 感染的挑戰(zhàn)仍然存在。關(guān)于HBV，所有PLWH 在進(jìn)入治療時(shí)都應(yīng)篩查慢性感染的證據(jù)，如果發(fā)現(xiàn)慢性感染，應(yīng)開始終身接受基于替諾福韋的完全抑制性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。在不能使用基于替諾福韋治療的情況下，可將恩替卡韋加入完全抑制性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案。目前的研究主要集中在清除cccDNA 從而治愈HBV 的病毒學(xué)和免疫學(xué)策略上，尤其是對(duì)于PLWH，因?yàn)榕c單一感染患者相比，這組患者的肝臟相關(guān)結(jié)局更差。HIV/HBV 合并感染可使艾滋病毒感染的治療和管理復(fù)雜化。因此，合并感染的患者應(yīng)向具備HIV 和嗜肝病毒專業(yè)知識(shí)的提供者尋求治療。在這方面，對(duì)于檢測(cè)出艾滋病和病毒性肝炎的患者，應(yīng)積極給與挽救生命的護(hù)理和治療，以確保最佳的健康結(jié)果，并防止這些合并感染者死亡。