胃癌腹膜轉(zhuǎn)移及腹腔化療在其中的研究進展

蔣丹丹，劉銳，張劍波，王繼見

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科，重慶）

0 引言

胃癌，是第五位最常見的癌癥，在癌癥所致死亡里排列第三位。據(jù)統(tǒng)計，2018 年全球胃癌新增病例超過100 萬例，有78.3 萬人因胃癌死亡（相當(dāng)于全球每12 例死亡中就有1 例）[1]。除了日本、韓國等有國家篩查項目的國家外，由于早期通常無癥狀，大多數(shù)胃癌患者都首診為進展期胃癌，并在根治性切除后也常出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)及進展期疾病。

胃癌的治療，尤其是進展期的治療，常以治療反應(yīng)差為特征。根治性切除后的復(fù)發(fā)率為50-60%，其中三分之一位于腹膜[2]。擴大淋巴結(jié)切除術(shù)后，腹膜表面與肝臟是復(fù)發(fā)的主要部位[3]。此外，據(jù)估計，15-50%或以上的患者在手術(shù)探查時發(fā)現(xiàn)存在腹膜疾病，特別是當(dāng)腫瘤累及漿膜時，腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在第一次診斷時大概在5-30%[4,5]。

1 胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移及其傳統(tǒng)治療

由于頑固性腹水、進行性腸梗阻和無法控制的腹痛，腹膜轉(zhuǎn)移對總體生存（OS）和生活質(zhì)量（QoL）有顯著的負(fù)面影響。許多III期試驗顯示，中位生存期從1 個月到13.8 個月不等，5 年沒有幸存者[5]，平均存活時間不到6 個月[6]。高達60%的患者在死亡時存在腹膜轉(zhuǎn)移[7,8]。而在沒有其他轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者中，高達6%的患者可以在腹膜腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)微小癌細胞[9]。

根據(jù)最新的美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）的分期，沒有可見的腹膜轉(zhuǎn)移、但細胞學(xué)檢查陽性的患者被認(rèn)為是M1 期，并且因為預(yù)后與單純的局部疾病相比，更接近于發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的患者，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議，同其他轉(zhuǎn)移性胃癌患者的管理一致，采取系統(tǒng)化療（SCT）或支持護理。

根據(jù)亞洲III 期試驗的結(jié)果[10,11]，氟嘧啶加鉑劑仍被認(rèn)為是晚期或復(fù)發(fā)性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，盡管在西方國家多西他賽或蒽環(huán)類聯(lián)合治療[12,13]。然而，這些方案對腹膜轉(zhuǎn)移患者的療效仍不清楚。同時，全身系統(tǒng)化療也存在著其局限性，如：藥物對腹膜的滲透較弱（由于低血流量、間質(zhì)纖維化和血漿-腹膜屏障），藥物具有連續(xù)的相對耐藥性和不可忽略的毒性等。與其他轉(zhuǎn)移部位相比，腹膜轉(zhuǎn)移對全身化療的反應(yīng)較弱、預(yù)后較差。

MD Anderson 最近發(fā)表的一系列報告顯示，對于影像學(xué)考慮存在腫瘤轉(zhuǎn)移、經(jīng)腹腔鏡確診有腹膜轉(zhuǎn)移及僅細胞學(xué)檢查為陽性的患者，接受現(xiàn)代系統(tǒng)化療治療的1 年生存率分別為24%、57%和84%[14]。Memorial Sloan-Kettering 的一份類似報告證實[15]，胃癌并腹膜細胞學(xué)檢查陽性的患者總體生存較低，中位為1.3 年，而有影像學(xué)提示腹膜轉(zhuǎn)移的患者為0.8 年。

由此可見，腹膜轉(zhuǎn)移在現(xiàn)代腫瘤學(xué)中仍是一個未解決的挑戰(zhàn)。

2 腹腔化療（intraperitoneal chemotherapy，IPC）

在20 世紀(jì)90 年代早期以前，腹膜轉(zhuǎn)移一致被認(rèn)為是疾病的終末期。20 世紀(jì)90 年代末，一些的PM 患者被重新定位為局限于腹膜腔的局部疾病[4]。這些考慮是基于腹膜轉(zhuǎn)移的建立是一個多步驟過程的概念：（1）存在于淋巴管和血管內(nèi)的腫瘤細胞自發(fā)地或在胃切除術(shù)中，從原發(fā)腫瘤分離，形成腹膜游離癌細胞（PFCCs）；（2）腹腔游離癌細胞附著于遠處腹膜表面；（3）腹腔游離癌細胞侵犯周圍組織；（4）增殖，并伴血管生成和基質(zhì)組織的誘導(dǎo)，在這一過程完成時，癌細胞逐步表達轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白，如粘附分子、運動因子、基質(zhì)消化酶和血管生成因子。

1978 年，化療藥物首次經(jīng)腹腔給藥，隨后其對卵巢癌、胃癌和結(jié)直腸癌的療效得到了證實[16]?；诟骨粌?nèi)給藥的各種局部強化治療已發(fā)展起來。盡管有許多不同的治療方案，但都可以看作是同一治療方法的不同應(yīng)用。腹腔化療可以達到很高的腹腔內(nèi)藥物濃度，并允許藥物直接作用于游離腫瘤細胞和腹膜結(jié)節(jié)。而經(jīng)腹膜吸收的藥物進入門靜脈，對肝臟也有化療作用[17]。

2.1 腹腔熱灌注化療

腹腔熱灌注化療（Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）：是一種以高熱條件下術(shù)中灌注高濃度化療藥物為主的技術(shù)。其機制如下：（1）臨界溫度：腫瘤組織比正常細胞對溫度更敏感，在43℃持續(xù)1h 即可出現(xiàn)不可逆的損傷，可從組織、細胞、分子水平上抑制腫瘤生長、誘導(dǎo)凋亡；（2）協(xié)同作用：高溫可與化療藥物發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，促進化療藥物對癌組織的滲透；（3）機械沖洗、清除腹腔游離癌細胞。

1988 年，日本Koga 等[18]就開始研究這種方法對存在漿膜侵犯、已行胃切除術(shù)的胃癌患者的影響，他們報道了HIPEC 組的3年生存率得到改善（74%比53%，P＜0.04）、腹膜復(fù)發(fā)率較低（36%比50%，P＜0.05）。

Yonemura 及其同事于1996 年首次正式研究了結(jié)合去除所有可見腫瘤的腫瘤減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）與根除微觀殘留病灶的HIPEC 的綜合方法在胃癌治療中的作用[19]。其后，很多研究證明了CRS-HIPEC 的益處，但總體生存期（overall survival，OS）仍然低得令人無法接受，并不是所有患者都能從CRS-HIPEC 中獲益。II-III 期研究顯示，如果腫瘤減滅術(shù)不能充分降低癌病負(fù)擔(dān)的分期，HIPEC 的生存獲益仍然非常低。

為了優(yōu)化結(jié)果，適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇是至關(guān)重要的。兩個最常見的影響生存的預(yù)后因素是疾病的程度和CRS 的完全性。而最常見的評估疾病進展程度的指標(biāo)是腹膜癌指數(shù)（PCI）。Glehen 等研究表明[20]，PCI 是影響接受完全CRS 患者預(yù)后的唯一的獨立因素。如果PCI 為＞12，沒有患者存活超過3 年。Chia 等[21]發(fā)現(xiàn)，PCI＜7 是生存的一個重要預(yù)測因子，中位OS 為26.4 個月，而在PCI ≥7 的患者中，為10.9 個月。所有5 年無病治愈的患者PCI ＜ 7。

安全性方面，既往關(guān)于HIPEC 并發(fā)癥過高的報道較多，一定程度上限制了推廣運用。隨著理論、技術(shù)和儀器設(shè)備的不斷完善和成熟，并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率均逐漸降低。2014 年美國的一項研究顯示，與設(shè)備和溫度控制相關(guān)的并發(fā)癥，如腸粘連、腸穿孔、腸梗阻、吻合口漏等均較前減少[22]，在可接受范圍內(nèi)的水平。

目前，有關(guān)HIPEC 的臨床應(yīng)用研究多為方法介紹或臨床療效評價分析，仍缺乏應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法進行科研設(shè)計。各研究中心應(yīng)用方案，如使用化療藥物方案、劑量及灌注時間、次數(shù)、溫度、壓力等均存在差異。異質(zhì)性較大，科研論證強度仍然較低，難以深入指導(dǎo)HIPEC 臨床應(yīng)用的規(guī)范化技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 術(shù)中廣泛腹腔灌洗

Kuramoto 等人建立的術(shù)中廣泛腹腔灌洗（extensive inoperative lavage， EIPL），用于P-/Cy+的GC 患者[23]。EIPL 的目的是沖洗腹腔中游離的腹膜漂浮著的癌細胞以及在手術(shù)過程中被切離下來的來自血液和淋巴管的癌細胞。CRS 后，用1L 生理鹽水廣泛沖洗腹膜腔，然后完全抽吸。洗滌、抽吸重復(fù)10 次。一項隨機對照試驗表明，CRS + EIPL 治療組的生存率明顯高于對照組。作者推測，使用“有限稀釋理論”，即使數(shù)量可觀的腫瘤細胞也可以減少到幾乎為零。如果這種方法與IPC 相結(jié)合，那么任何剩余的少量細胞都可以被進一步消滅。

在Kuramoto 等對88 例胃癌患者進行研究中，隨機分為單獨手術(shù)、手術(shù)加IPC、手術(shù)加IPC 加EPIL 加10 L 生理鹽水。所有患者均接受口服5-FU 衍生物輔助治療2 年?？偟膩碚f，手術(shù)+EIPL-IPC 組的5 年生存率為43.8%，手術(shù)+ IPC 組為4.6%，單獨手術(shù)組為0%。EPIL 組受試者的中位生存時間為35 個月，而其他組為15 個月和16 個月。與IPC 組（79.3%）和單純手術(shù)組（89.7%）相比，EIPL-IPC 組（40%）的腹膜復(fù)發(fā)明顯減少。在隨訪期間，淋巴結(jié)、肝臟或肺轉(zhuǎn)移無差異，提示OS 的改善主要是由于腹膜復(fù)發(fā)的減少。

2.3 術(shù)后早期腹腔化療

術(shù)后早期腹腔化療（Early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）不涉及熱療，通過在CRS 時置入的流入導(dǎo)管和流出引流管進行化療。它是在CRS 后不久給予的，一般為第1 天至第4/5 天，此時腫瘤的殘余負(fù)荷最小。此外，在傷口愈合之前開始的IP 治療可以最小化藥物分布的不均勻性，并消除術(shù)后纖維蛋白沉積中殘留的癌細胞。Know 等人[24]證明，EPIC 用于治療肉眼可見的漿膜浸潤性胃癌患者，通過降低腹膜復(fù)發(fā)的風(fēng)險，獲得了更好的生存率，但由于增加了感染和術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險，因此與HIPEC 相比，該技術(shù)的使用較少。

2.4 加壓腹腔內(nèi)氣霧劑化療

加壓腹腔內(nèi)氣霧劑化療（Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）是一種將抗癌藥物以氣霧劑的形式加壓進入封閉腹腔的新技術(shù)，用于治療被診斷為局限于腹膜腔的終末期癌癥患者。通過腹腔鏡手術(shù)產(chǎn)生一個人工的壓力梯度，從而提高組織對封閉腹腔內(nèi)均勻分布的汽化藥物的吸收。

有大量的體外、體內(nèi)、體外和臨床證據(jù)表明，PIPAC 比傳統(tǒng)的腹腔灌洗具有更好的藥理優(yōu)勢：PIPAC 僅用HIPEC 常用劑量的10%就能達到較優(yōu)的藥物濃度，導(dǎo)致腹膜結(jié)節(jié)退化，而其肝腎細胞毒性有限；此外，較之傳統(tǒng)的全身化療，PIPAC 還有可重復(fù)使用、可增強治療效果、提高患者的生活質(zhì)量等其他優(yōu)點[25-27]。

雖然迄今取得的成果令人鼓舞，但仍有若干障礙有待克服。一些從體外和死后動物研究中收集的數(shù)據(jù)表明，在PIPAC 過程中，整個腹腔內(nèi)的藥物分布并不均勻。同時，新的PIPAC 方法被開發(fā)出來以解決與這種化療方法相關(guān)的障礙。例如，Jung Do 等人曾在豬模型中評估了將PIPAC 技術(shù)與熱療結(jié)合起來的可行性和安全性，該模型稱為hyperthermic PIPAC （H-PAC）[28]。Gohler等人在豬模型中建立了一種改進的超溫?zé)嵝蚉IPAC，用于終末期PC 的治療，稱為超溫?zé)崆粌?nèi)納米氣溶膠治療（HINAT）[29]，納米氣溶膠的應(yīng)用使在腔內(nèi)高溫條件下藥物分布更均勻、組織內(nèi)藥物滲透更深。此外，靜電PIPAC （ePIPAC）也被開發(fā)出來，與單獨使用PIPAC 相比，治療性氣溶膠的靜電沉淀被證明可以改善腫瘤藥物在腹腔內(nèi)的分布模式和組織攝取[30,31]。然而，除了在優(yōu)化腹腔內(nèi)氣霧劑治療方面的技術(shù)創(chuàng)新外，PIPAC 仍處于起步階段，預(yù)計還將面臨許多挑戰(zhàn)。

有效性方面，Alyami 等[32]在2019 年發(fā)表了一篇系統(tǒng)綜述，其中包括1810 例PIPAC 治療838 例，其中185 例是胃癌。胃癌患者的臨床反應(yīng)（包括補救和前期治療）在50%到91%之間，中位生存期為8.4-15.4 個月?；谶@些結(jié)果，他們得出結(jié)論，PIPAC被認(rèn)為是一種可行、安全、耐受良好的治療方法，對生活質(zhì)量沒有負(fù)面影響。此外，由于PIPAC 具有較低的侵襲性和良好的耐受性，即使有合并癥的患者也可能被評估為適用于PIPAC，而系統(tǒng)治療的附加毒性被描述為輕微和/或臨床無關(guān)[33,34]。

適用范圍及對象方面，在Tavernier C 等人的一項實驗性研究中[35]，與HIPEC 相比，PIPAC 可能增加了吻合口瘺的發(fā)病率，提示PIPAC 可能不應(yīng)與消化道切除同時使用，以及應(yīng)避免使用以防在圍手術(shù)期發(fā)生漿膜損傷。PIPAC 僅用于那些不再符合CRSHIPEC 條件的患者，它應(yīng)被視為姑息性治療，而CRS-HIPEC 仍是較早期的患者的主要治療方案，盡管其更具侵襲性。

3 總結(jié)

在過去的幾年里，腹腔局部化療的效用吸引了臨床醫(yī)生的眾多關(guān)注，也為腹膜轉(zhuǎn)移的臨床管理打開了一扇新的大門，解決了一些通常與系統(tǒng)姑息性化療相關(guān)的缺點。局部給藥的方法可以通過促進抗腫瘤藥物直接給藥到腫瘤部位，從而增強治療反應(yīng)，并減輕全身的不良反應(yīng)。選擇合適的腹腔內(nèi)化療方案治療有腹膜轉(zhuǎn)移或有腹膜復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，可能是改善胃癌患者預(yù)后的一種有希望的方法。

而鑒于氣霧劑給藥對局部癌癥治療的巨大前景，一種創(chuàng)新的腹腔內(nèi)氣霧劑化療方法PIPAC 最近被引入。得益于氣體和壓力的物理特性，與傳統(tǒng)的液體IPC 相比，通過使藥物分布更加均勻、對腹膜內(nèi)腫瘤結(jié)節(jié)的穿透更深，PIPAC 可能為腹腔內(nèi)給藥領(lǐng)域帶來新的機遇。但其仍處于初級階段，必須足夠成熟才能發(fā)揮其改善患者生存的潛力。