放射治療在肝癌中的應(yīng)用進(jìn)展

劉智鵬，王劍，徐慶祥

（1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京；2.南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京）

0 引言

肝癌是臨床常見惡性腫瘤，全球新發(fā)病例每年約78.3 萬例，死亡病例74.5 萬例，分別居全球惡性腫瘤第六位及第二位[1]。在中國(guó)大陸，肝癌發(fā)病率及死亡率同樣很高，分別居惡性腫瘤第四位及第三位，相關(guān)死亡率僅次于肺癌及胃癌[2]。

肝癌治療策略公認(rèn)多學(xué)科綜合治療。2017 版衛(wèi)計(jì)委肝癌診療規(guī)范肝癌治療方法包括手術(shù)治療（肝切除、肝移植等）、局部治療（局部消融治療、肝動(dòng)脈介入治療）、放射治療及系統(tǒng)治療（包括分子靶向藥物治療、系統(tǒng)化療、中醫(yī)藥治療及生物治療等）[3]。其中，放射治療涵蓋肝癌Ⅲ期之后的部分治療選擇。在肝癌的實(shí)際診療過程中，放射治療用途范圍可有相當(dāng)程度擴(kuò)大，本文即針對(duì)此并結(jié)合自身實(shí)踐綜述放射治療在肝癌治療中的進(jìn)展。

1 體外放療技術(shù)

體外放療技術(shù)即指放射源位于病人體外，通過放療設(shè)備產(chǎn)生射線，聚集到腫瘤部位，破壞腫瘤細(xì)胞的DNA，從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。主要技術(shù)包括三維適形放療（3DCRT）調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）、圖像引導(dǎo)放射治療（IGRT）和立體定向放療（SBRT）等。

三維適形放療是利用三維立體定位技術(shù)使放射野集中在放射靶區(qū)，使放射劑量分布與放射靶區(qū)形狀相一致，放射靶區(qū)外放射劑量驟減，從而殺傷放射區(qū)腫瘤細(xì)胞而減少對(duì)周圍正常組織的損傷。Wu 等[4]應(yīng)用三維適形放療治療肝癌伴門靜脈癌栓患者，臨床有效率達(dá)到35.3%，將三維適形放療聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療處理類似患者，臨床有效率達(dá)到50%。

在三維適形放療的基礎(chǔ)上，結(jié)合計(jì)算機(jī)處理，將局部靶區(qū)放療劑量調(diào)強(qiáng)，使靶區(qū)區(qū)域放療劑量不均一，但是總體劑量一致，這就是調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）。該放療技術(shù)能夠一定程度滿足臨床上對(duì)于放療靶區(qū)劑量的均勻性及適形程度差異，對(duì)于形狀極不規(guī)則、毗鄰重要臟器組織及空間解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜的靶區(qū)具有放射劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)[5]。Kong 等[6]利用IMRT 對(duì)22 名不能手術(shù)切除病灶且不適宜用TACE 治療的患者進(jìn)行治療，原發(fā)腫瘤病人對(duì)放療的客觀反應(yīng)率達(dá)72.7%，合并門靜脈癌栓的病人對(duì)放療的客觀反應(yīng)率達(dá)50.0%；中位生存期達(dá)14.4 月。較以前的研究來說，肝癌對(duì)調(diào)強(qiáng)適形放療的客觀反應(yīng)性及中位生存期顯著延長(zhǎng)。

圖像引導(dǎo)放射治療（IGRT）是指在三維適形放療的基礎(chǔ)上，引進(jìn)時(shí)間變量而成的四維放療技術(shù)。它需要充分考慮患者的放療擺位、呼吸及吞咽等對(duì)腫瘤靶區(qū)造成的位移及靶區(qū)的放療劑量分布等，并運(yùn)用多種技術(shù)手段從而達(dá)到精確放療的技術(shù)。Van 等[7]使用IGRT 治療肝癌患者及肝臟轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)患者，肝癌患者對(duì)放療的反應(yīng)率為100%，整組的1 年和2 年總生存率為85.4%和68.8%，反映了IGRT 對(duì)肝臟腫瘤有較好的反應(yīng)率。

立體定向放療（SBRT）利用CT 等影像裝置定位放療靶區(qū)，應(yīng)用高劑量的射線來殺傷腫瘤病灶的一種方法。其特點(diǎn)是大劑量、小照射野，具有精確殺滅病灶并保護(hù)周圍正常組織的優(yōu)點(diǎn)。Hasan等[8]運(yùn)用SBRT 治療肝細(xì)胞癌患者，研究中腫瘤完全應(yīng)答率為62.5%，2 年局部控制率為98%，1 年和2 年總生存率分別為82%和62%。立體定向放療在肝功能較好的肝癌患者治療中，可發(fā)揮較好的腫瘤控制率，使患者的生存期延長(zhǎng)。

2 放射性粒子組織間植入治療

放射性粒子組織間植入治療，簡(jiǎn)稱粒子植入，是指將放射性同位素植入人體實(shí)質(zhì)器官內(nèi)或空腔臟器內(nèi)，通過放射性同位素不斷衰變釋放的低能X 射線、γ 射線或β 射線最大程度地殺傷腫瘤細(xì)胞，粒子植入技術(shù)包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內(nèi)植入，分別治療肝內(nèi)病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內(nèi)癌或癌栓[3]。植入的放射性同位素中，目前以125I 較為常見。相對(duì)于體外放射治療而言，具有以下優(yōu)點(diǎn)：①精度高，適形程度好，減少對(duì)周圍正常組織的損傷；②持續(xù)照射，抑制腫瘤細(xì)胞的再增殖；③位置固定，放射區(qū)不容易移位；④治療耗時(shí)短，重復(fù)性好。但是也有出血、感染、穿刺過程損傷其他臟器，粒子移位或脫落等風(fēng)險(xiǎn)。目前，放射性粒子植入治療肝癌的主要臨床應(yīng)用包括：中晚期肝癌的治療；肝癌伴血管癌栓、膽管內(nèi)腫瘤或癌栓的治療；肝轉(zhuǎn)移癌等。

3 放射治療在肝癌治療中的時(shí)機(jī)的把握

目前，肝癌的治療是以手術(shù)治療為主，其他治療如放療、化療、靶向治療等等為輔的多學(xué)科治療模式，其中，放療的適應(yīng)癥[3]是：伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的IIIa 期、IIIb 期肝癌患者；對(duì)肝外轉(zhuǎn)移的患者，外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀；中央型肝癌切緣距腫瘤≤1.0cm 的窄切緣術(shù)后可以輔助放療。而在臨床實(shí)際運(yùn)用中，放療的適應(yīng)癥可適當(dāng)放寬，以求肝癌患者的治療效果更好，其中包括：小肝癌的根治治療、復(fù)發(fā)性肝癌、肝移植的橋接治療等。

對(duì)于肝癌的治療來說，伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的IIIa 期、IIIb 期肝癌患者是放療的主要適應(yīng)癥。門靜脈癌栓乃是原發(fā)性肝癌的常見并發(fā)癥，指肝癌侵犯門靜脈系統(tǒng)形成轉(zhuǎn)移瘤，其發(fā)生率高達(dá)10%-40%[9,10]，并且，門靜脈癌栓的發(fā)生提示患者預(yù)后較差，肝癌伴門靜脈癌栓患者未經(jīng)治療的中位生存期僅為2.7 月[11]。門靜脈癌栓對(duì)患者的主要危害是加速腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、影響肝臟血供而損傷肝功能及加重門靜脈高壓并引起相應(yīng)癥狀等，這些都在一定程度上影響了患者的預(yù)后。

另外，對(duì)于轉(zhuǎn)移的患者，也可使用放療減輕患者的癥狀。放射治療可用于提高肝細(xì)胞癌伴腹腔淋巴結(jié)、腎上腺、肺轉(zhuǎn)移的治療效果，并可明顯降低肝細(xì)胞癌伴骨轉(zhuǎn)移的疼痛癥狀。

除肝癌放療的適應(yīng)癥之外，立體定向放療也可應(yīng)用于小肝癌的根治治療。目前小肝癌的治療以傳統(tǒng)手術(shù)治療及射頻消融治療為主，立體定向放療也在小肝癌的非手術(shù)治療中發(fā)揮出越來越重要的作用。Su 等[12]使用立體定向放療治療132 名患有小肝癌的中國(guó)患者，第1、3、5 年的總生存率分別為94.1%、73.5%、64.3%，第1、3、5 年的無進(jìn)展生存期分別為82.7%、58.3%和36.4%，說明立體定向放療可適用于小肝癌的治療。

另外，放療也可應(yīng)用于肝移植的橋接治療。對(duì)于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移但不能單純手術(shù)切除的肝癌患者來說，行肝移植手術(shù)治療是比較好的選擇。肝移植能大大改善肝癌患者的生活質(zhì)量，并且延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。但是目前肝移植供體較少，較多肝癌患者等待肝臟的時(shí)間較長(zhǎng)。在此期間，若不積極處理，則易發(fā)生肝癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等不良后果。

4 放療聯(lián)合其他治療

放射治療為肝癌的局部治療措施，常需聯(lián)合其他治療措施，如TACE、手術(shù)等，以求獲得更好的治療效果。

TACE 為經(jīng)導(dǎo)管介入肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)，通常應(yīng)用于肝功能良好，無肝外轉(zhuǎn)移但是有多個(gè)結(jié)節(jié)的肝細(xì)胞癌或者雖為單個(gè)結(jié)節(jié)，但是由于肝臟體積不夠或臨近大血管等導(dǎo)致不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌[13]，但是其獲益不高。所以，在不能手術(shù)的肝細(xì)胞癌的治療中，TACE 常聯(lián)合其他治療方法，比如索拉菲尼[14-16]。而隨著放療技術(shù)的發(fā)展，目前的SBRT（立體定向放療）技術(shù)能夠在盡可能提高對(duì)肝癌的放射劑量的同時(shí)降低對(duì)正常肝臟組織的損傷，降低放射性肝病的發(fā)生。Yoon 等[17]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肝細(xì)胞癌伴血管侵犯的患者，TACE 聯(lián)合放療比TACE 聯(lián)合索拉菲尼可以取得更好的臨床效果。另外，也有文章分析了TACE 聯(lián)合放療治療不能切除的肝癌，均取得了不錯(cuò)的療效[18,19]。

肝癌的新輔助放療指在進(jìn)行手術(shù)之前先進(jìn)行放療，目的在于減少術(shù)后的復(fù)發(fā)或者降低肝癌的分期使不能切除的肝癌轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐母伟Ｄ壳?，放療廣泛運(yùn)用于肝癌的治療，并且取得了不錯(cuò)的療效。但是，新輔助放療是否對(duì)肝癌患者有益卻存在著爭(zhēng)議，并且發(fā)表的文獻(xiàn)也較少。Wang 等[20]使用新輔助放療聯(lián)合手術(shù)和單獨(dú)手術(shù)治療肝癌患者，新輔助放療聯(lián)合手術(shù)組的3 年的總生存率和無病生存率分別為89.1%和64.2%，而單純手術(shù)組的3 年的總生存率和無病生存率分別為67.7%和52.2%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前的研究結(jié)果更傾向于新輔助放療可使患者獲得更好的療效，但是結(jié)果較少，仍然需要更多的臨床中心進(jìn)行相關(guān)的統(tǒng)計(jì)研究，才能確認(rèn)新輔助放療是否對(duì)肝癌患者有益。

5 結(jié)語

放射治療已從當(dāng)初被認(rèn)為不適合肝癌的治療逐漸成為治療肝癌的重要治療方式。隨著放療的精度不斷提高，放療對(duì)肝癌的治療效果越來越好，而對(duì)肝癌周邊正常肝組織的損傷則越來越小，其治療肝癌的適應(yīng)征也將越來越廣，在肝癌的治療中發(fā)揮出越來越重要的作用。隨著放療越來越多地應(yīng)用于肝癌患者的治療中，也出現(xiàn)了很多有趣的問題，例如放療是否會(huì)促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移，新輔助放療是否對(duì)肝癌患者有益等等，這些問題都等待著我們?nèi)ソ獯稹?/p>