下肢深靜脈血栓形成的中西醫(yī)研究進展

陳智彬，李夢帆，黃毅，黃榮，鐘美慧

（上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院 血管外科，上海）

0 引言

血液在活體深靜脈系統(tǒng)內(nèi)的非正常凝結(jié)導致DVT，該病年發(fā)病率約3%[2]，不僅是血管外科常見病多發(fā)病，更是婦產(chǎn)科、骨科、腫瘤科、神經(jīng)外科及老年科等?？菩g(shù)后或住院期間嚴重并發(fā)癥之一[3]。下肢突然腫脹伴局部強烈疼痛、淤滯性潰瘍、繼發(fā)下肢淺表靜脈曲張等癥狀是DVT 主要臨床表現(xiàn)，而肺栓塞是其嚴重的具致死可能的并發(fā)癥。據(jù)不完全統(tǒng)計，英、美兩國每年因“肺梗死”死亡的患者近28 萬，其中約85%的栓子源于下肢血栓[4]。為診治本病提供一些方向，現(xiàn)將本病的近幾年發(fā)病機理及中西醫(yī)治療研究進展作以綜述。

1 發(fā)病機理

1.1 西醫(yī)發(fā)病機理

19 世紀中期，Virchow 提出靜脈血流滯緩、血管壁損傷、血液凝集度高是DVT 發(fā)病的三大高危因素，經(jīng)過臨床探索，越來越多的臨床醫(yī)師認可這一觀點。但目前DVT 的發(fā)病機制尚無定論，近年來，有諸多關(guān)于DVT 各方面易患因子的報道。本文僅將近年有關(guān)DVT 發(fā)病機制的一些進展簡單匯總?cè)缦隆?/p>

1.1.1 炎癥因子的表達與DVT

研究發(fā)現(xiàn)，血清中炎癥因子水平與血管內(nèi)皮損傷程度、血液流變密切相關(guān)，其可能影響DVT 的發(fā)生。2004 年Ferraccioli[5]給血栓早期的類風濕組織涂片時發(fā)現(xiàn)其血管壁上有中性粒細胞的滲出，且伴隨炎癥從急性向慢性轉(zhuǎn)化的過程。他研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子表達與血栓之間存在聯(lián)系，炎癥可促進高凝狀態(tài)，而血栓產(chǎn)生的某些物質(zhì)亦可導致炎癥。TNF-α、IL-10、IL-6、IL-1β 等炎癥因子的表達與栓子形成存在密切關(guān)系。TNF-α 是炎癥過程的首個啟動因子，升高的TNF-α 可誘導激活I(lǐng)L-6、IL-8、IL-10 等淋巴因子，誘發(fā)激活巨噬細胞，加重血管內(nèi)皮損傷。與炎癥因子水平不同的患者相比，TNF-α 和IL-6 水平高的患者NO 和ET-1 水平更高，說明炎癥因子水平高的患者內(nèi)皮損傷更嚴重，血管內(nèi)皮損傷可激活凝血功能，導致血流紊亂，促進血栓形成[6]。李希玲醫(yī)師[7]采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測60 名患者血清中TNF-α、IL-6 水平，進一步分析不同表達程度的炎癥因子和血液流變學之間的關(guān)系表明，在全血高切粘度和血漿粘度的比較上，高表達水平的患者顯著高于低表達水平，這意味著炎癥因子表達的水平可改變身體的血液流變學，影響身體血液狀態(tài)，然后形成血栓。

1.1.2 高同型半胱氨酸血癥與DVT

高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，HHcy）在血栓栓塞性疾病的發(fā)病機制中被認為是一個單獨的危險因素。Hcy 可損傷內(nèi)皮細胞，激活血小板，活化凝血因子，抑制纖溶[8]。大量氧化物質(zhì)在Hcy 代謝過程中產(chǎn)生NO，直接作用血管內(nèi)皮，降低內(nèi)皮細胞分泌能力，引起血管痙攣、舒張功能受損，進而缺血。YanF[9]研究發(fā)現(xiàn)：Hcy 會抑制細胞色素C 氧化酶活性，下調(diào)COX17 表達，增加細胞內(nèi)活性氧水平，增快內(nèi)皮細胞凋亡。Hcy 是一種血小板激活劑，可改變花生四烯酸代謝， 減少前列環(huán)素的產(chǎn)成，增加血栓素A2 的合成；誘發(fā)P-選擇素粘附分子的表達，抑制組織纖溶酶原激活物的形成，抑制二磷酸腺苷的活力，增強血小板和ADP 的粘合度和聚合。Hcy 還可誘導激發(fā)外源性凝血途徑使凝血因子X和血栓素A 消耗增加，使纖溶酶原激活物活性顯著下降，抑制血管內(nèi)皮的纖溶能力，加快血栓的形成。HHcy 是DVT 的高危因素，它可促進血栓。

1.1.3 遺傳性凝血因子缺陷與DVT

近年研究發(fā)現(xiàn)大多靜脈血栓栓塞與凝血因子遺傳缺陷有關(guān)。如早年發(fā)現(xiàn)的抗凝血酶-Ⅲ的遺傳性缺陷，其引起靜脈血栓栓塞的發(fā)生率為2.6%-8.5%。血栓形成可能與蛋白C、蛋白S、抗AT-Ⅲ、纖溶酶原、纖維蛋白原以及凝血因子Ⅺ、Ⅻ、肝素輔助因子Ⅱ和激肽釋放酶等分子的遺傳缺陷有關(guān)。相關(guān)。研究也取得進展，陳浩[10]在海南省人民醫(yī)院的VTE 患者中選取101 人次作為觀察組，選取健康者104 人次作為對照組，將APCR 現(xiàn)象作為檢測目標，采用聚合酶鏈反應-限制性內(nèi)切酶長度多態(tài)性（PCR-RLFP）分析和基因測序方法檢測FV Hong Kong /Cambridge、FV Leiden基因，APCR 陽性結(jié)果現(xiàn)象VTE 組明顯高于對照組（P＜0.05）。因此，海南地區(qū)人群的VTE 發(fā)生可能與APCR 現(xiàn)象相關(guān)。

1.2 中醫(yī)病因病機

祖國醫(yī)學中沒有DVT 的概念，最古老的記載深靜脈血栓的典籍是《內(nèi)經(jīng)·素問》，它首次闡述了脈管病的病性、病位，正如其中“痹在于骨則重，在于脈則血凝而不流”的說法。此后歷代醫(yī)家在論著中先后以“惡脈”“淤血流注”“脈痹”等為病名對深靜脈血栓進行描述。直到1994 年，我國中醫(yī)藥管理局將DVT 明確命名為“股腫”，認為其病機特點以瘀血為主，認為深靜脈血栓的主要病因為“瘀血阻于脈絡”。

后代醫(yī)家對DVT 的病機進行過一系列探討，《諸病源候論》中巢老認為股腫的病機“外邪入體，邪伏而病”；藥王孫思邈曾在《備急千金要方》中提到— —“此由久勞，熱氣盛為濕涼所折，氣結(jié)筋中，成此病也”，認為其病機為“體虛濕侵”。上海市名老中醫(yī)奚九一先生提出“因邪致淤祛邪為先”的學術(shù)觀點，認為股腫的發(fā)展過程是“邪-瘀-損”。綜上所述，脈絡受邪致血淤濕阻是本病的主要病因病機。

2 中西醫(yī)治療進展

2.1 西醫(yī)治療

2.1.1 介入治療

手術(shù)取栓和近年開展的各種腔內(nèi)治療技術(shù)都是清除血栓的有效方法。但比較而言，血管腔內(nèi)介入治療因其“微創(chuàng)”、“直觀”、“療效顯著”等優(yōu)點倍受推崇。目前，在基礎(chǔ)抗凝治療不能滿足患者需要的情況下，介入治療方法成為主流，它包括經(jīng)皮機械性血栓清除術(shù)（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous intraluminal angioplasty，PTA）、經(jīng)導管接觸性溶栓治療（catheter directed thrombolysis，CDT）及支架植入術(shù)。LEDVT 一旦明確診斷，即需開始抗凝，對抗凝禁忌癥或抗凝療效不佳的患者，以及擬考慮導管內(nèi)溶栓治療和有易栓癥的患者，腔靜脈濾器置入術(shù)（inferior vena caca flter，IFCF）[11]可優(yōu)先考慮。

CDT 是通過導管將溶栓藥物直接灌注到病灶以溶解血栓，藥物濃度高、對患肢深靜脈瓣膜有保護作用是其主要優(yōu)勢。ACCP（American College of Chest Physicians，美國胸科醫(yī)師協(xié)會）認為只要患者屬于急性廣泛近端DVT，且預期壽命≥7 年，自身出血風險低，身體狀態(tài)良好者的推薦等級可達到2B 級[12]。但隨著臨床實踐展開，我們發(fā)現(xiàn)CDT 具有嚴格的治療禁忌癥，如手術(shù)后10天內(nèi)、顱腦損傷、活動性出血等，限制了溶栓治療在上述疾病中的應用，而上述疾病恰恰是DVT 的主要危險因素[13]。因此PMT 應運而生，PMT 是通過機械葉泵將血栓打碎并吸進導管而清除血栓，Minko 等學者運用PMT 治療了6 例豬的髂靜脈血栓[14]，技術(shù)成功率高達100%，通過組織切片觀察發(fā)現(xiàn)PMT 術(shù)后靜脈僅少量血栓殘留，對靜脈管壁損傷小。綜上所述，CDT 對病灶藥物濃度高，適用于LEDVT 的急性、亞急性期，但對活動性出血等具有嚴格禁忌癥；而PMT 術(shù)，血栓負荷減少快，癥狀改善明顯，縮短病程，且可配合CDT 使用，適應癥較廣；PTA 和支架植入術(shù)對髂靜脈壓迫綜合征引起的DVT 風險療效較好[15]。

2.1.2 藥物治療

LEDVT 的內(nèi)科主要治療方式為抗凝治療，建議使用的抗凝血藥物包括低分子量肝素和沙班類口服抗凝血藥物。對于肝素引起的血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia，HIT），可以使用阿加曲班替代[16]。維生素K 拮抗劑（華法林）和低分子肝素[17]目前廣泛運用于臨床。然而，華法林可透過胎盤屏障對胎兒的生長產(chǎn)生傷害，故對于孕婦，建議使用低分子肝素為佳。腫瘤患者如伴有血液不正常凝結(jié)，也可將低分子肝素當作首選。

2.2 中醫(yī)治療

2.2.1 中醫(yī)內(nèi)治法

現(xiàn)代中醫(yī)對股腫的辨證分型尚未定論。筆者從近年對股腫的新進展的文章、雜志中發(fā)現(xiàn)，為數(shù)眾多的醫(yī)家同意將股腫分為血瘀濕重、濕熱下注、脾腎陽虛三種類型。但各家學者在臨床實踐中由于認識的不同，尤其是在血瘀的成因、諸多證候的正邪關(guān)系的認識上，由此衍生出了很多不同的臨床證型[18]。

張玥[19]等人師從侯玉芬教授，他們將侯教授治療DVT 時采取的辨證論治方法及經(jīng)驗加以歸納、分析、總結(jié)，認為應分以下4型：①濕熱蘊結(jié)型，對應DVT 患者急性期，治療上宜清利濕熱、通絡活血。方選侯教授自擬經(jīng)驗方--八妙通脈湯加味；②血瘀濕重型，對應DVT 患者急性期、亞急性期，治療上用茵陳、赤小豆為君，配合諸藥以清熱利濕、化瘀、通絡，方取茵陳赤小豆湯加減；③脾虛血瘀型，對應DVT 患者慢性期，方用補陽還五湯或者顧步湯，以達益氣健脾、通絡活血之效；④脈絡瘀阻型，對應DVT 患者慢性期，侯老選方血府逐瘀湯加減，以達“活血化瘀、通絡利濕”療效。林晶[20]總結(jié)龐鶴教授運用蟲類藥治療DVT 之經(jīng)驗，強調(diào)“血脈瘀阻”貫穿在該病發(fā)生、發(fā)展的整個過程中，主張地龍、?蟲、水蛭3 種蟲類藥的配伍使用。DVT 新發(fā)時，出現(xiàn)下肢紅腫、發(fā)熱、疼痛明顯的表現(xiàn)，可單用地龍，每劑 6～9g；DVT 后，出現(xiàn)下肢腫脹、膚色紫暗、刺痛明顯，用?蟲，每劑6～9g；DVT 日久，臨床常見患者下肢膚色紫黑，肌膚麻木不仁，則用水蛭，每劑3～9g，以增加破血通絡的作用。專病專方層面，薛佳樂[21]醫(yī)師等收集急性LEDVT患者62 例，治療組、對照組各31 例，治療組在對照組內(nèi)科藥物治療的基礎(chǔ)上口服股腫靈煎劑，比較兩組患者患健側(cè)圍徑差異，單位取cm（即患側(cè)周徑-健側(cè)周徑），發(fā)現(xiàn)治療組的圍徑差異小于對照組（P＜0.05）；治療組總有效率96.88%，優(yōu)于對照組的80%（P＜0.01），即常規(guī)內(nèi)科治療加服股腫靈煎劑療效明顯優(yōu)于內(nèi)科常規(guī)治療。

根據(jù)辨證論治原則，醫(yī)者可隨證加減藥物，使方劑和藥物更能滿足患者的治療需要，特定的疾病運用特殊的方劑能使患者的治療更安全有效。然而，它們并不是單獨存在。在治療DVT 時，兩者應同時使用，才能發(fā)揮更顯著的作用。

2.2.2 中醫(yī)外治法

中醫(yī)外治法具特色的3 種是外敷、熏洗和針灸。①外敷法：將適用于DVT 的中藥采用特殊工藝做成湯劑或膏劑，然后貼于患肢，使藥物從患處皮膚直接吸收，達到對DVT 患處的直接治療。侯玉芬教授[22]對DVT 急性期，考慮濕熱壅盛證者，自擬復方消腫散外敷；對于遷延期證屬血淤濕阻證者，擬活血消腫散塌漬患肢。脈管科仝光照醫(yī)生[23]運用芒硝冰片散外敷治療下肢局段型深靜脈血栓形成患者共80 例，治療組在對照組內(nèi)科治療基礎(chǔ)上外用該藥，比較兩組治療前后患肢圍徑差、最大靜脈回流比值，發(fā)現(xiàn)治療前后兩組患肢圍徑差、最大靜脈回流比值的差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。②熏洗療法：熏洗療法是具中醫(yī)特色的治療方法，它基于辨證論治原則，將中藥方劑煎煮后通過相關(guān)醫(yī)療器械的配合，在患肢皮膚熏蒸、淋洗，來達到治療效果。陸南山[24]等運用活血通脈煎劑熏療DVT 患者24 例，治愈10 例，顯效8 例，有效5 例，無效1 例，總有效率達到95.8%，對患肢血流動力學、血液流變學產(chǎn)生收益，DVT 在癱瘓患者中的發(fā)病率隨著時間的推移而逐漸增加，沈姜津[25]等每晚20：00 用自擬中藥湯劑浴足，水溫45°C，治療1月，可有效預防DVT 發(fā)生；③艾灸療法：近年來，針灸在DVT 的防治上也頗有建樹。李敏[26]在導師柏亞妹的指導下，選用穴位電刺激聯(lián)合氣壓泵法預防顱腦外傷患者DVT，收集患者40 例，選穴足三里、太沖、承筋和地機，行疏密波刺激，比較治療前后凝血指標、股總靜脈血流速度及DVT 發(fā)生率變化，發(fā)現(xiàn)凝血指標和血流流變學指標治療后明顯改善，下肢股總靜脈血流速度加快，LEDVT 的發(fā)生率明顯降低，顱腦損傷患者的生活質(zhì)量大幅提高。王建[27]等收集腦卒中后DVT 患者60 例，隨機分為治療組和對照組各30 例，治療組在對照組基礎(chǔ)上采用溫針灸治療，選穴如下：氣海、足三里、血海，連續(xù)灸療20d，發(fā)現(xiàn)治療組治療的總有效率為96.67%。

外敷、熏洗和溫針灸等中醫(yī)藥外治療法是基于傳統(tǒng)中醫(yī)的基本理論著手臨床治療的，可以避免機體的首過效應，使中醫(yī)藥直達患肢病灶、減少藥物對機體的副作用，并在DVT 的預防和治療方面發(fā)揮著不可替代的作用。

3 小結(jié)與展望

LEDVT 是一種高發(fā)病率和隱性致死性的血管疾病，目前對DVT 發(fā)病機制的認識正在逐步加深，近年來，關(guān)于炎癥因子表達與血管損傷等方面的研究越來越多，包括基因和細胞方面的研究，為研究DVT 的發(fā)病機制開辟了新的思路，對DVT 的臨床防治有了新的思考。同時，近年來，中醫(yī)藥采用內(nèi)治外治的方法對癥治療，在改善癥狀、減少并發(fā)癥方面取得了顯著療效。此外，中醫(yī)以其特有的安全性高、副作用小等優(yōu)點，在DVT 的預防中得到了廣泛的應用。外敷和熏洗的療法操作簡便、可跳過人體的首過效應，對外傷性骨折、產(chǎn)婦妊娠、燒傷后DVT 預防效果良好，極大地保障了患者的生命健康。綜上所述，遵循中醫(yī)基本理論，開展DVT 的中醫(yī)治療，在介入治療術(shù)前、術(shù)后以及存在介入手術(shù)禁忌癥的人群中尋找中頻中醫(yī)藥聯(lián)合治療的方法，將成為該病臨床防治的切入點。