非單胺類(lèi)藥物治療抑郁癥的分子生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

邊志達(dá)，李慧，王帆，康毅敏，李存?！?/p>

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2.北京回龍觀醫(yī)院，北京；3.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊）

0 引言

抑郁癥（Depression）是一種高度異質(zhì)性、廣泛流行的嚴(yán)重精神疾病，嚴(yán)重影響人們的日常工作與生活[1]。根據(jù)WHO最新公布的數(shù)據(jù)顯示，抑郁癥已影響全球逾3.5億人，由此導(dǎo)致的直接治療成本及間接成本急劇升高，造成了沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，預(yù)計(jì)到2030年抑郁癥將位列世界疾病負(fù)擔(dān)的首位[2]。

抑郁癥發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前學(xué)術(shù)界對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的假設(shè)是基于大量臨床治療手段的應(yīng)用。藥物治療在癥狀改善與治愈等方面發(fā)揮了極為重要的作用。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRIs）等單胺類(lèi)藥物于上世紀(jì)末推出，逐漸成為治療抑郁癥的一線藥物。目前認(rèn)為SSRI類(lèi)及SNRI類(lèi)藥物主要通過(guò)增加突觸間隙中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）、多巴胺（Dopamine, DA）等神經(jīng)遞質(zhì)水平來(lái)減輕抑郁癥狀[3]。然而，約1/3的抑郁癥患者病情并未因上述藥物的服用而出現(xiàn)明顯改善，這表明抑郁癥潛在發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性。與此同時(shí)，非單胺類(lèi)藥物在減輕抑郁癥患者癥狀，改善其預(yù)后的過(guò)程中扮演的角色愈發(fā)重要，因此探究非單胺類(lèi)藥物治療抑郁癥發(fā)病的相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制具有極為重要的意義。本文就非單胺類(lèi)抗抑郁藥物的分子生物學(xué)機(jī)制的相關(guān)假說(shuō)做簡(jiǎn)單綜述。

1 COX-2抑制劑和TNF-α拮抗劑的抗神經(jīng)炎性假說(shuō)

早期研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）和IL-6等炎性因子常出現(xiàn)明顯增加，且患者在應(yīng)用炎性因子制劑干擾素α后，常出現(xiàn)明顯的抑郁癥狀[4]。另外，抗抑郁藥物可以顯著改善炎癥引起的抑郁行為。因此，有學(xué)者認(rèn)為抑郁癥可能是一種慢性炎癥性疾病。

選擇性環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）抑制劑是一類(lèi)新型非甾體抗炎藥物，因其能夠選擇性地抑制COX-2活性，被廣泛用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗炎治療。目前認(rèn)為，COX-2抑制劑可能通過(guò)抑制前列腺素（Prostaglandins,PGs）合成，增加內(nèi)源性大麻素，降低其代謝產(chǎn)物前列腺素甘油酯水平，進(jìn)而減輕患者的抑郁癥狀。該研究認(rèn)為COX-2抑制劑可能通過(guò)抑制上述炎癥因子對(duì)吲哚胺雙加氧酶（Indoleamine Dioxygenase, IDO）的作用，扭轉(zhuǎn)IDO通過(guò)色氨酸代謝影響對(duì)5-HT合成的抑制。IDO能夠?qū)⑸彼岽x為喹諾酸和kynurenic酸。喹諾酸是谷氨酰胺能n-甲基-d-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic Acid, NMDA）受體的強(qiáng)激動(dòng)劑。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的喹諾酸水平升高可能損害突觸可塑性，從而導(dǎo)致抑郁癥的認(rèn)知障礙和記憶障礙。目前在臨床治療過(guò)程中，對(duì)使用單胺類(lèi)抗抑郁藥物瑞博西丁或氟西丁治療的抑郁癥患者加用COX-2選擇性抑制劑塞來(lái)昔布能夠顯著改善患者的抑郁癥狀，并且能夠明顯降低抑郁癥患者的IL-6血清水平。上述研究提示海馬COX-2通路可能是抑郁癥治療藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)新靶點(diǎn)。

除COX-2抑制劑可單獨(dú)或與SSRIs聯(lián)合應(yīng)用于抑郁癥的治療外，對(duì)TNF-α的相關(guān)藥物研究同樣為探索炎癥及抑郁癥之間的相關(guān)性提供了新的依據(jù)。目前認(rèn)為T(mén)NF-α可通過(guò)涉及初級(jí)傳入神經(jīng)的快速傳輸途徑穿過(guò)血腦屏障或直接作用于HPA軸，改變CRH、ACTH等的水平，抑或通過(guò)刺激IDO激活血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體與抑郁癥的病理生理學(xué)相聯(lián)系[5]。雖然TNF-α拮抗劑尚未正式應(yīng)用于抑郁癥的臨床治療，但隨著相關(guān)研究的不斷深入，相信不久的將來(lái)TNF-α拮抗劑也將在抑郁癥治療過(guò)程中起到相應(yīng)的作用。

2 谷氨酸能受體調(diào)節(jié)劑與谷氨酸能假說(shuō)

2000年，Berman等[6]基于前人研究開(kāi)創(chuàng)性的運(yùn)用NMDA開(kāi)放通道阻滯劑氯胺酮對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行單次靜脈注射，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)產(chǎn)生即時(shí)和長(zhǎng)期的抗抑郁作用，拉開(kāi)了人們對(duì)谷氨酸能在抑郁癥中發(fā)揮作用的相關(guān)研究的序幕。

氯胺酮是一種非競(jìng)爭(zhēng)性的谷氨酸能NMDA受體開(kāi)放通道阻滯劑。當(dāng)NMDA受體處于開(kāi)放狀態(tài)時(shí)，氯胺酮與NMDA受體結(jié)合。直至通道關(guān)閉后，受體方可因內(nèi)源性配體重新激活而于通道孔內(nèi)緩慢解離。由于γ-氨基丁酸（Gamma Aminobutyric Acid, GABA）能神經(jīng)元比錐體神經(jīng)元更具有代謝活性且NMDA受體處于開(kāi)放狀態(tài)的可能性更高，Duman等[7]認(rèn)為氯胺酮會(huì)率先通過(guò)與GABA能神經(jīng)元上的NMDA受體結(jié)合，阻止中間神經(jīng)元激活，進(jìn)而抑制錐體細(xì)胞在大腦中產(chǎn)生有針對(duì)性的谷氨酸突增。研究表明，氯胺酮可激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白的信號(hào)傳導(dǎo)及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain-derived Neurotrophic Factor, BDNF）的釋放，激活突觸后AMPA受體，通過(guò)增加大腦額葉皮質(zhì)層V錐體神經(jīng)元的樹(shù)突棘數(shù)量，促進(jìn)突觸和脊柱神經(jīng)元形成[8]。

截至目前，氯胺酮已逐步應(yīng)用到臨床治療當(dāng)中，但氯胺酮的類(lèi)精神病性副作用及藥物濫用問(wèn)題在很大程度上阻礙了其在臨床中的廣泛使用。因此，具有快速氯胺酮類(lèi)抗抑郁作用但耐受性較好的代謝型谷氨酸受體（Metabolic Glutamate Receptors, mGluRs）調(diào)節(jié)劑被逐步開(kāi)發(fā)并運(yùn)用到了臨床。mGlu2受體位于突觸前末端及突觸后位點(diǎn)，可抑制谷氨酸傳遞。mGlu2/3受體拮抗劑可能通過(guò)促使谷氨酸增加并使內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的mTORC1信號(hào)增強(qiáng)，產(chǎn)生類(lèi)氯胺酮樣的快速抗抑郁反應(yīng)[9]。這一發(fā)現(xiàn)可能為NMDA受體功能的調(diào)節(jié)提供了替代方法。

3 褪黑素MT1/2受體激動(dòng)劑與神經(jīng)可塑性假說(shuō)

目前學(xué)術(shù)界將神經(jīng)可塑性定義為神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)重組其結(jié)構(gòu)、功能和連接來(lái)對(duì)內(nèi)在或外在刺激做出反應(yīng)的能力[10]。長(zhǎng)期服用抗抑郁藥物通常能夠有效逆轉(zhuǎn)抑郁癥患者發(fā)作期海馬體積的明顯減小與海馬樹(shù)突狀萎縮以及細(xì)胞死亡的增加，并延緩BDNF表達(dá)的降低等[11]。褪黑素（Melatonin, MT）受體激動(dòng)劑阿戈美拉?。ˋgomelatine）被發(fā)現(xiàn)可以選擇性地增加腹側(cè)海馬的細(xì)胞增殖和神經(jīng)發(fā)生，并提高新生細(xì)胞在整個(gè)海馬的存活率。

阿戈美拉丁可能通過(guò)刺激海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生，減少額葉前部和額葉皮質(zhì)由于急性應(yīng)激引起的谷氨酸釋放增加，并與上述的谷氨酸能假說(shuō)相聯(lián)系。阿戈美拉丁可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖和BDNF mRNA表達(dá)提高海馬腹側(cè)新形成細(xì)胞的存活率。與此同時(shí)，長(zhǎng)期的阿戈美拉丁治療對(duì)調(diào)節(jié)海馬體和前額皮質(zhì)中BDNF水平明顯好于一般SSRI類(lèi)藥物。

上述對(duì)抑郁癥治療的神經(jīng)可塑性假說(shuō)的相關(guān)研究同樣為神經(jīng)源性化合物是否有希望改善某些不良神經(jīng)認(rèn)知并發(fā)癥提供了大量依據(jù)。NSI-189這一新型神經(jīng)源性化合物已逐步投入臨床前實(shí)驗(yàn)中。

4 結(jié)論與展望

大腦結(jié)構(gòu)以及神經(jīng)化學(xué)變化是抑郁癥和情緒障礙的重要特征。這些變化或可通過(guò)行為及藥物治療來(lái)阻止或逆轉(zhuǎn)，但需進(jìn)一步確定這些改變的分子信號(hào)通路，再開(kāi)發(fā)更新的、更安全的治療藥物。大量非單胺類(lèi)藥物已逐步應(yīng)用于臨床，為減輕患者癥狀，改善患者預(yù)后起到了重要的作用。短期內(nèi)，具有良好療效的藥物開(kāi)發(fā)可能會(huì)繼續(xù)依賴(lài)于經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)和意外發(fā)現(xiàn)，而非基于對(duì)疾病病因的全面了解。因此，在開(kāi)發(fā)治療抑郁癥的新藥物療法方面仍然存在著大量可能性。