潰瘍性結(jié)腸炎的中西醫(yī)治療進(jìn)展

王慧芳，李軍茹

（1青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧；2青海省中醫(yī)院，青海 西寧）

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性終身疾病，病程表現(xiàn)為發(fā)作與緩解交替，難以治愈[1]。病變多從直腸開始，可累及乙狀結(jié)腸甚至整個(gè)結(jié)腸，呈連續(xù)性病變。病變時(shí)在結(jié)腸和直腸上會(huì)產(chǎn)生小潰瘍，伴有膿液和黏液[2]。腹瀉伴粘液膿血便是其最主要癥狀，病情輕者每日排便2至3次，少有便血，病重者則可多達(dá)10次每日且有膿血或便血，極少數(shù)病變發(fā)生在直腸或乙狀結(jié)腸患者可表現(xiàn)為便秘。其他臨床癥狀表現(xiàn)有腹痛、里急后重，另外，也會(huì)出現(xiàn)腸外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)、皮膚、黏膜受累。具體發(fā)病原因尚不明確，可能由環(huán)境、腸道微生態(tài)變化等導(dǎo)致免疫失衡的因素引起，有家族聚集特性和遺傳傾向。臨床確診需結(jié)合癥狀、結(jié)腸鏡和病理結(jié)果，但由于其病理有非特異性，確診時(shí)要和細(xì)菌性痢疾、淋菌性結(jié)腸炎、腸結(jié)核等疾病相鑒別。祖國醫(yī)學(xué)中無本病名稱記載，據(jù)2017年潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見，本病反復(fù)發(fā)作及遷延難愈的病情特點(diǎn)，將本病歸屬于中醫(yī)“久痢”范疇[3]。近年來，隨著我國人們生存環(huán)境、生活與飲食習(xí)慣的改變，該病的患病率有明顯的爬升趨勢。以黑龍江大慶市和廣東省中山市為例，根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料，近十幾年，其發(fā)病率已經(jīng)分別攀升到了1.64和2.05每10萬人[4]。該病也因此受到了越來越多的關(guān)注，基于中醫(yī)、西醫(yī)以及中西醫(yī)結(jié)合的治療方案均有了長足發(fā)展。為此，本文對(duì)近幾年的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述。

1 西醫(yī)治療

1.1 氨基水楊酸類

目前該類藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，為輕中度UC患者及緩解期維持病情的一線藥物。臨床常用藥物有柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyridine，SASP)、美沙拉嗪、奧沙拉嗪。2018年炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見明確提出每日1次頓服美沙拉嗪和分次服用等效，可以增加患者服藥的依從性，但該類藥物價(jià)格較高，對(duì)有條件或不能耐受SASP的患者可以考慮選用。

1.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）具有較強(qiáng)的抗炎作用，多用于急性期中、重度UC患者以及對(duì)5-ASA療效不佳或無效的患者，通過抗炎和抑制免疫的作用達(dá)到治療效果。其作用機(jī)理是通過基因效應(yīng)啟動(dòng)或抑制基因表達(dá)。在炎癥早期，能夠提升血管緊張性，降低毛細(xì)血管的通透性并抑制白細(xì)胞浸潤和吞噬反應(yīng)，達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的目的。在炎癥后期，也可以抑制毛細(xì)血管、肉芽等的增生，抑制膠原蛋白等的合成，減輕后遺癥。此外,GC亦可通過抑制NF-kB、NF-AT、AP-1等轉(zhuǎn)錄因子活性從而抑制炎癥產(chǎn)生[5]。臨床治療UC常用的GC有氫化可的松、潑尼松和甲潑尼龍。但是需要注意的是，除了抗炎作用，該類藥物還有刺激中樞神經(jīng)、升血糖、眼內(nèi)壓升高等副作用，長期服用該類藥品將降低人體免疫，且會(huì)有失眠、患向心性肥胖和青光眼等疾病的可能性。綜上，糖皮質(zhì)激素只用于活動(dòng)期的誘導(dǎo)緩解。在臨床研究中，王生鋒[6]以糖皮質(zhì)激素保留灌腸治療重度UC可以有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高臨床療效，且可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。布地奈德是一種新型的糖皮質(zhì)激素類藥物，其是局部作用強(qiáng)而系統(tǒng)生物利用度較低(10%)的藥物，對(duì)提高治療療效，減少治療的不良反應(yīng)有重大意義。

1.3 免疫抑制劑

免疫抑制劑的抗炎作用主要體現(xiàn)在抑制IL-2的合成，阻止T細(xì)胞活化，降低毛細(xì)血管通透性來促使水腫消退及組織各種活性物質(zhì)釋放減少，抑制趨化因子產(chǎn)生等方面，可用于對(duì)糖皮質(zhì)激素、5-ASA等治療效果不理想的潰瘍性結(jié)腸炎病人。臨床常用的免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、6巰基嘌呤、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤等[7]，發(fā)揮治療作用多在服藥后12-16周，起效慢，因此不能單獨(dú)使用作為活動(dòng)期誘導(dǎo)治療，臨床常與GC聯(lián)合用藥。其治療UC過程中會(huì)出現(xiàn)如惡心嘔吐、腹瀉、高血壓、肌肉震顫等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)肝臟毒性，停藥后多可恢復(fù)[8]。

1.4 生物制劑

生物制劑以炎癥細(xì)胞因子為靶目標(biāo)，可以識(shí)別炎癥細(xì)胞因子并與之結(jié)合，達(dá)到降低炎癥反應(yīng)的目的。以英夫利昔單抗(infliximab, IFX)為例，它是一種人-鼠嵌合型單克隆抗體，能夠迅速結(jié)合具有生物學(xué)活性的可溶性或膜形式的TNF，與之形成穩(wěn)定的復(fù)合物，誘導(dǎo)活化效應(yīng)細(xì)胞凋亡[9]。除英夫利昔單抗，目前已批準(zhǔn)的另外3種抗腫瘤壞死因子類生物制劑為阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗[10]。孫妍等[11]對(duì)92例中重度UC患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果表明，IFX治療14周和30周的有效率分別為85.9%、94.6%，黏膜愈合率分別為44.6%、71.7%，且治療后患者血清中ESR、CRP水平較治療前明顯下降，有效驗(yàn)證了IFX對(duì)中重度UC患者的療效。但是，該類單抗藥物與其他蛋白質(zhì)類藥物類似，具有免疫原性，若治療過程中對(duì)其中一種藥物產(chǎn)生抗體，需換用其他藥物。另一類生物制劑是針對(duì)白細(xì)胞黏附分子的素靶向治療藥物，那他珠單抗（natalizumab)和維多珠單抗(vedolizumab)，已被證明是一種有效的能誘導(dǎo)緩解對(duì)抗TNF無應(yīng)答的患者。但是，生物制劑價(jià)格較高，經(jīng)濟(jì)困難患者難以承擔(dān)。目前有研究表明[12]，英夫利西單抗類似藥CT-P13治療UC患者，長期用藥可有效誘導(dǎo)和維持疾病改善，在UC患者中耐受性良好。且CT-P13可以降低治療成本，增加了UC患者獲得生物治療的機(jī)會(huì)。

2 中醫(yī)治療

2.1 中藥湯劑口服

白頭翁湯為清熱劑，具有清熱解毒、涼血止痢之功效，常用于治療活動(dòng)期大腸濕熱型UC。譚朝暉等[13]應(yīng)用白頭翁湯口服的方法，治療了35例大腸濕熱證的潰瘍性結(jié)腸炎患者，并且以臨床緩解率與內(nèi)鏡緩解率為指標(biāo)，在28d后與采用美沙拉嗪緩釋顆粒進(jìn)行治療的31例UC患者進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的臨床與內(nèi)鏡緩解率分別為74.2%和51.4%，相較于對(duì)照組的45.1%和25.8%，白頭翁湯的療效更為卓越。錢瀟等[14]應(yīng)用加味千金白頭翁湯口服治療了35例輕-中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，并與采用美沙拉嗪腸溶片治療的35例對(duì)照組患者進(jìn)行了對(duì)比，其治療方案的總有效率分別為82.9%和60.0%，另外，治療組的臨床癥狀的改善及腸鏡下黏膜修復(fù)情況也明顯優(yōu)于對(duì)照組。陳良榮等[15]運(yùn)用健脾清熱活血方（救必應(yīng)15g，三七8g，白芍12g，馬齒莧12g，冰片3g，白術(shù)12g，水蛭6g，炙甘草6g，）對(duì)15例輕中度UC患者進(jìn)行治療，對(duì)照組（15例）予以美沙拉嗪緩釋顆?？诜?，治療12周后治療組有效率為80%，高于對(duì)照組（73.3%），其治療后中醫(yī)證候積分較治療前明顯降低，且治療組明顯低于對(duì)照組；并通過檢測兩組炎癥復(fù)合物NLRP-6、IL-18，Caspase-1基因及陽性細(xì)胞分布面積，證實(shí)健脾清熱活血方可通過下調(diào)NLRP-6、IL-18，Caspase-1的表達(dá)來抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療效果。中藥湯劑口服具有改善臨床癥狀、價(jià)格實(shí)惠、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，可在臨床進(jìn)一步推廣。

2.2 中藥保留灌腸

趙翠麗等[16]將60例慢性潰瘍性結(jié)腸炎急性發(fā)作患者隨機(jī)分為治療組（30例）和對(duì)照組（30例），對(duì)照組予以柳氮磺吡啶片口服，治療組予以葛根芩連湯加減保留灌腸治療，結(jié)果表明，治療組總有效率（90.0%）明顯高于對(duì)照組（73.3%），可見葛根芩連湯加減灌腸可有效改善急性復(fù)發(fā)UC患者臨床癥狀，抑制炎癥反應(yīng)，具有良好的臨床療效，且其治療方法簡便，可直接作用于病灶部位，可在臨床推廣。何宗琦等[17]將62例遠(yuǎn)端UC患者平均且隨機(jī)地分為兩組，其中治療組采用黃葵斂腸方治療灌腸治療，對(duì)照組則采用美沙拉秦灌腸液灌腸治療，在治療第4周和第8周進(jìn)行療效和炎性因子水平對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方案差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是治療組的不良反應(yīng)率僅為30%，遠(yuǎn)低于對(duì)照組的77.8%。綜上，中藥保留灌腸相較于部分西醫(yī)療法療效更好，且副作用更低。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

目前臨床中西醫(yī)結(jié)合療法形式多樣，最多見的是中藥口服聯(lián)合西藥口服以及西藥口服聯(lián)合中藥灌腸，其療效顯著，在快速緩解癥狀、改善生活質(zhì)量方面具有較大優(yōu)勢。在近幾年的臨床研究中多選擇輕中度UC患者，對(duì)于中西醫(yī)結(jié)合治療重度UC患者的方面尚無大量報(bào)道。楊薪博等[18]對(duì)37例UC患者用青柏潰結(jié)湯（大青葉、黃柏、板蘭根、苦參、烏賊骨、炒薏苡仁）進(jìn)行了保留灌腸，同時(shí)還予以口服美沙拉嗪緩釋顆粒治療，33例對(duì)照組UC患者予以口服美沙拉嗪緩釋顆粒治療，兩者治療總有效率分別為94.59%和81.81%，另外，該研究還對(duì)比了IL-6、TNF-α、CRP等指標(biāo)，結(jié)果表明聯(lián)合治療法能更有效降低上述炎癥因子水平。丁海榮等[19]通過黃芩顆粒（組方：黃芩20g、白芍10g、甘草30g、大棗10g）聯(lián)合美沙拉嗪治療大腸濕熱型潰瘍性結(jié)腸，對(duì)照組采用單獨(dú)美沙拉嗪顆?？诜?，結(jié)果顯示治療組有效率可達(dá)96.83%，高于對(duì)照組（80.95%），并且治療后患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平有顯著降低，IL-10水平顯著升高，且治療組血清因子改善較對(duì)照組更顯著。提示葛根芩連湯聯(lián)合美沙拉嗪治療可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)來提高療效。黃亮[20]運(yùn)用半夏瀉心湯加減進(jìn)行研究，對(duì)照組50例UC患者予以柳氮磺吡啶片口服，觀察組50例UC患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以半夏瀉心湯加減，治療8周后，觀察組患者總有效率（96%）明顯高于對(duì)照組（80%），腹痛、腹瀉及血便癥狀緩解時(shí)間較對(duì)照組縮短，兩組治療后血清炎性指標(biāo)CRP、IL-6、PCT較治療前明顯下降，且觀察組下降更明顯，兩組均能提高患者生活質(zhì)量，但兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異?？梢姲胂臑a心湯聯(lián)合西藥口服可提高臨床療效，改善生活質(zhì)量，且在改善癥狀方面可以明顯縮短癥狀持續(xù)時(shí)間。張慶東等[21]運(yùn)用化濕清絡(luò)方灌腸聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片口服，可有效改善患者腹痛、腹瀉、血便和里急后重等臨床癥狀，血清炎性因子TNF-α、IL-5、IL-6均明顯下降?；瘽袂褰j(luò)方以白頭翁、丹參、苦參、黃連、三七、生蒲黃、木香組成，行清熱化濕、散瘀通絡(luò)之效。

4 展望

近年來，潰瘍性結(jié)腸炎是臨床難治疾病，目前仍無法達(dá)到治愈，且病因尚不明確，西藥治療UC可迅速控制病情，但不良反應(yīng)較多，中醫(yī)藥治療過程中不良反應(yīng)少，對(duì)患者的生活質(zhì)量有較大的提高，但其治療機(jī)制有待進(jìn)一步研究。在近幾年我國UC發(fā)病率逐年上升的情況下，臨床可研究病例增多，對(duì)UC的治療上，在今后的研究中可加強(qiáng)中醫(yī)藥與西醫(yī)的結(jié)合，為重癥患者及頑固性UC患者提供新的治療方案，改善患者生活質(zhì)量，并降低其復(fù)發(fā)率[22]。