轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌藥物治療的研究進(jìn)展

龐子森，張?zhí)煊?/p>

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，廣西 桂林）

0 引言

膀胱尿路上皮癌是一類對(duì)化療藥物敏感的癌癥[1]，對(duì)于轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma，MUC）患者，基于順鉑的聯(lián)合化療（mito-mycin, vincristine, doxorubicin hydrochloride, cy-clophosphamide, MVAC 方 案或gemcitabine, cisplatin, GC 方案）是其一線化療方案，目前已被證明可獲得較好的緩解率和生存獲益[2，3]。研究表明，使用標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案治療的MUC 患者，其總生存期（overall Survival，OS）為12-15 個(gè)月，最終都會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展，且部分使用一線化療藥物治療的患者不良反應(yīng)大，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[3]。同時(shí)，MUC 患者通常合并有其他并發(fā)癥，如腎功能不全等，導(dǎo)致全身化療的療效受到影響，療效明顯降低。近年來(lái)，針對(duì)MUC 的藥物治療上取得了一定的進(jìn)展，如新的靶向藥物、化療藥物及免疫治療藥物等的出現(xiàn)，使MUC 患者得到更精準(zhǔn)的治療，延長(zhǎng)了生存期，提高了患者的生存質(zhì)量。

1 靶向治療

1.1 纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3（fibroblast growth factor receptor 3，F(xiàn)GFR3）抑制劑

FGFR3 的改變，包括基因異常擴(kuò)增和基因突變/ 融合（mut/fus）是膀胱尿路上皮癌發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，在 60% 的非肌層浸潤(rùn)尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）和 50% 的肌層浸潤(rùn)性 UC 中均可以觀察到 FGFR3 信號(hào)通路異常，表現(xiàn)為突變、過(guò)表達(dá)或二者均存在[4]，因此FGFR3 基因可能成為MUC 靶向治療的新靶點(diǎn)。B-701（Vofatamab）是一種特異性針對(duì)FGFR3 的抗體，可以同時(shí)抑制野生型和突變受體的激活信號(hào)。2018 年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（American society of clinical oncology, ASCO）初步公布該藥ⅠB 期研究結(jié)果。19 例患者接受了B-701 與多西他賽聯(lián)合治療，1 例完全緩解，2 例部分緩解，疾病控制率中位數(shù)為63.2%，無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS) 中位數(shù)為3.25 個(gè) 月，OS中位數(shù)為6.87 個(gè)月；13 例野生型患者中，1 例部分緩解，疾病控制率中位數(shù)為53.8%， PFS 中位數(shù)為2.37 個(gè)月，總生存期中位數(shù)為5.32 個(gè)月；6 例FGFR3 mut/fus 患者中，1 例完全緩解，1 例部分緩解，疾病控制率中位數(shù)為83.3%，無(wú)進(jìn)展生存期中位數(shù)為6.56 個(gè)月，總生存期中位數(shù)更長(zhǎng)（隨訪20 個(gè)月未達(dá)到）[5]。該研究顯示FGFR3 mut/fus 型患者接受B-701 聯(lián)合多西他賽聯(lián)合治療后有較好的生存獲益。2019 年ASCO報(bào)告其Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入存在FGFR3 mut/fus 型患者，分為2 個(gè)試驗(yàn)組( 每組各21 人)，分別進(jìn)行B-701 聯(lián)合多西他賽的聯(lián)合治療和B-701 單藥治療，兩組的中位隨訪時(shí)間分別為2.6 個(gè)月和5.1 個(gè)月，治療后出現(xiàn)反應(yīng)的時(shí)間為3.5 個(gè)月和4個(gè)月， PFS 中位數(shù)分別為未達(dá)到和4 個(gè)月， 6 個(gè)月的疾病控制率分別為27%和21%[6]。通過(guò)ⅠB /Ⅱ期臨床試驗(yàn)無(wú)論是Vofatamab 單用還是與多西他賽聯(lián)用，患者生存期均有提高，且治療后出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率低；接受過(guò)各種其他治療的患者，B-701 單藥治療仍可以獲得緩解，當(dāng)然，這還需要通過(guò)進(jìn)一步III 期臨床對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)，目前B-701 已被FDA 授予快速通道資格，用于治療攜帶FGFR3 突變的晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌患者。

1.2 抗血管生成抑制劑

長(zhǎng)期以來(lái)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子一直被認(rèn)為是癌癥治療中的天然靶標(biāo)，通過(guò)阻斷為腫瘤細(xì)胞輸送營(yíng)養(yǎng)所必需的血管，從而破壞腫瘤細(xì)胞，這種方法在腫瘤學(xué)中的幾種疾病環(huán)境中已被證明是有效的。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1 和2 及其配體（包括VEGF-A，-B，-C 和-D）是腫瘤血管生成的重要介質(zhì)，對(duì)研究膀胱尿路上皮癌的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展至關(guān)重要，表皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 受體上調(diào)與侵襲性UC 亞型相關(guān)，阻斷VEGF 蛋白與血管連接有助于通過(guò)減緩血管生成和供體腫瘤的血液供應(yīng)來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。VEGF 受體2 與VEGF 誘導(dǎo)的腫瘤血管發(fā)生密切相關(guān)，阻斷該通路可能獲得生存獲益。較新的靶向VEGFR 抗體，如Ramucirumab，已開發(fā)出對(duì)VEGFR-2 具有高度特異性，并且能夠勝過(guò)VEGF-A，-C 和-D 與受體的結(jié)合[7]，一項(xiàng)VEGFR-2 抑制劑Ramucirumab Ⅲ期研究中，納入（含有鉑類化療方案結(jié)束后24 個(gè)月或更短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)的患者允許使用一種免疫治療；在接受鉑類化療后14 個(gè)月或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展）的530 名患者中，多西紫杉醇聯(lián)合Ramucirumab 組患者PFS 中位數(shù)為4.1 個(gè)月, 客觀緩解率（objective response rate, ORR）達(dá)到24.5%，部分緩解率（partial remission rate, PRR）為20.4%, 完全緩解率（complete remission rate, CRR）為4.2%，而多西紫杉醇單藥組患者PFS 為2.8 個(gè)月，ORR 為14% ，PRR 為1.4%，CRR 為4.2%[8]。結(jié)果表明多西紫杉醇聯(lián)合Ramucirumab 組較單用多西紫杉醇單藥組延長(zhǎng)了局部晚期或MUC 患者的PFS。此外其 3 級(jí)或以上毒副作用事件比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這項(xiàng)研究表明了Ramucirumab 對(duì)MUC有效，可為MUC 的治療提供了新的選擇。

1.3 抗體藥物偶聯(lián)物

抗體藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugate，ADC）是一種將靶向腫瘤細(xì)胞的單克隆抗體與具細(xì)胞毒性的活性物質(zhì)偶聯(lián)的新型藥物。理想的ADC 以腫瘤特異性抗原為靶點(diǎn)，可以特異性地作用于腫瘤細(xì)胞，避免或減少正常細(xì)胞的藥物暴露。SG（sacituzumab govitecan）[8]是由靶向Trop-2（尿路上皮細(xì)胞高表達(dá)的蛋白）的單克隆抗體和伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN38 組成。2017 年研究公布了SG 用于膀胱尿路上皮癌的早期數(shù)據(jù)，ORR36%，中位PFS 時(shí)間達(dá)7.1 個(gè)月[9]。2019 年公布了SG 作為轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌二線（+）治療藥物I/II 期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。有研究結(jié)果表明，SG 對(duì)于MUC 患者均有明顯獲益，耐受性好，且對(duì)于免疫抑制劑治療失敗及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者也是一種較好的選擇。

1.4 表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑

人表皮生長(zhǎng)因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）家族由四種受體酪氨酸激酶組成：HER-1（Erb-B1 或EGFR），HER-2（Erb-B2 或Neu），HER-3（Erb-B3）和HER-4（Erb-B4）[10]。HER-2 跨膜酪氨酸激酶受體沒(méi)有已知的天然配體，而是通過(guò)與HER 家族的其他成員二聚化來(lái)激活多種細(xì)胞存活途徑。靶向HER-2 / neu 的藥，例如曲妥珠單抗，是HER-2 / neu 陽(yáng)性乳腺癌分子靶向治療的主要藥物。研究表明在尿路上皮癌中，該受體有出現(xiàn)擴(kuò)增和突變，TCGA（The Cancer Genome Atlas）數(shù)據(jù)報(bào)告頻率為9%，其他一些臨床系列報(bào)道在尿路上皮癌樣本中表達(dá)高達(dá)45%。另有一些小樣本研究HER-2 抑制劑在膀胱癌中的應(yīng)用。值得注意的是，針對(duì)曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱，卡鉑和紫杉醇的安全性和有效性的II 期臨床試驗(yàn)。

2 免疫治療

免疫治療是近年來(lái)MUC 藥物研究的熱點(diǎn)，2016 年至2017 年期間，兩種PD-1 抑制劑（pembrolizumab 和nivolumab）和三種PD-L1 抑制劑（atezolizumab，avelumab和durvalumab）被批準(zhǔn)用于MUC 的二線治療。到目前為止，已經(jīng)發(fā)布了pembrolizumab 和atezolizumab 對(duì)MUC 患者治療的III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果[11]。KEYNOTE-045，納入542 例經(jīng)治療的尿路上皮癌患者按比例隨機(jī)分配為兩組，分別接受Pembrolizumab 或者紫杉醇、多西他賽、長(zhǎng)春氟寧的常規(guī)化療，結(jié)果顯示pembrolizumab 的OS（10.3 vs 7.4 個(gè)月），危險(xiǎn)比HR = 0.73（95% CI: 0.59-0.91，ORR（21.1 vs 11.4%）和安全性（3/5 級(jí)不良事件15 vs 49.4%）[12]。Pembrolizumab治療可使患者OS 較化療獲益更多。而pembrolizumab 組與化療組的腫瘤PFS 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 新型化療方案

MUC 標(biāo)準(zhǔn)化療方案為基于順鉑的GC 方案或MVAC 方案。順鉑的腎毒性較大，部分腎功能損害或是基礎(chǔ)狀態(tài)較差的患者不能耐受以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，而選用吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案（GemCb）。雖然GemCb 方案腎毒性較GC 方案降低，但仍存在較大的不良反應(yīng)，包括粒細(xì)胞缺乏癥和血小板減少等。相對(duì)于使用順鉑與卡鉑方案，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案（GemOx）的副反應(yīng)顯著降低。有文獻(xiàn)顯示，MUC患者使用GemQx 方案治療，ORR 為47%-60%，療效較好。

4 小結(jié)

轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的治療任重而道遠(yuǎn)，目前治療方案以順鉑為中心的聯(lián)合化療、免疫治療及靶向治療為主，以提高生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期、精準(zhǔn)治療為目的。以順鉑為基礎(chǔ)的化療已被證明可為患者獲得較好的反應(yīng)率和生存獲益，但化療的不良反應(yīng)較大，如何選擇最佳的治療方案值得進(jìn)一步研究。近年來(lái)轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌免疫治療及靶向治療的成功振奮人心，免疫治療藥物及靶向藥物層出不窮。如何挑選出合適的受益人群，找到精確的分子靶點(diǎn)，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的治療是未來(lái)探索的方向。