低密度脂蛋白受體在癌癥中的研究進(jìn)展和意義

楊夢(mèng)月，訾聃

（1 貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽；2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 貴陽）

0 引言

低密度脂蛋白受體家族包括五名成員:低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor, LDLR)、極低密度脂蛋白受體(very low density lipoprotein receptor, VLDLR),低密度脂蛋白自身相關(guān)蛋白（low density lipoprotein self related protein, LRP）,兆蛋白質(zhì)(megalin)和載脂蛋白E受體2(ApoER2)，LDLR 是該家族的始祖。LDLR 調(diào)節(jié)血漿膽固醇水平，并在體內(nèi)膽固醇平衡中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌患者中，LDLR 的高表達(dá)與降低無復(fù)發(fā)生存率相關(guān)，特別是在接受系統(tǒng)治療的患者中，這提示LDLR 與乳腺癌相關(guān)。高水平的LDLR 表達(dá)也與結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌相關(guān)[1]。在LDLR 高表達(dá)的小細(xì)胞肺癌患者中，LDLR 是其生存的預(yù)后指標(biāo)，可受益于調(diào)節(jié)脂蛋白聯(lián)合鉑類化療的治療[2]。越來越多的研究表明，LDLR 在腫瘤，尤其是癌癥中起著重要的作用。

1 LDLR 的結(jié)構(gòu)

LDLR 蛋白是一個(gè)單鏈的糖蛋白，廣泛分布于各種細(xì)胞和組織，在結(jié)構(gòu)上分為5 個(gè)區(qū)，包括N-端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、EGF-前體同源結(jié)構(gòu)域、O-連接糖結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞漿結(jié)構(gòu)域[3]。（1）N- 端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域：在pH 為7.4 時(shí)結(jié)合LDL 而在pH 為5.5 時(shí)迅速釋放LDL；（2）EGF- 前體同源結(jié)構(gòu)域：據(jù)報(bào)道無此結(jié)構(gòu)域的LDLR 不能在酸性條件下釋放LDL 而被迅速降解；（3）O-連接糖結(jié)構(gòu)域：保護(hù)LDLR 在細(xì)胞內(nèi)不會(huì)被迅速降解；（4）跨膜結(jié)構(gòu)域：負(fù)責(zé)把LDLR 定位到細(xì)胞膜上；（5）胞漿結(jié)構(gòu)域：指導(dǎo)LDLR 簇集到細(xì)胞表面的被膜竇區(qū)。LDLR 廣泛分布于哺乳動(dòng)物的肝臟、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，以肝細(xì)胞含量最多，但各組織或細(xì)胞LDLR 的活性差別很大。通過飲食和自身體內(nèi)合成不溶于水的脂類與蛋白質(zhì)結(jié)合后形成溶于水的脂蛋白，而膽固醇通過載脂蛋白(apo)E 和apoB100 特異識(shí)別與結(jié)合LDLR 后被內(nèi)吞入細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?、類固醇等。此過程被稱為LDLR 途徑，因循環(huán)中2/3 LDL 由此途徑降解，所以LDLR 對(duì)于調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇平衡和調(diào)節(jié)血漿總膽固醇濃度起到了關(guān)鍵性的作用[4]。Wattis 等[5]已經(jīng)建立了此代謝途徑及其影響因素的數(shù)字模型。

2 LDLR 對(duì)膽固醇的調(diào)節(jié)

LDLR 廣泛分布于各種細(xì)胞和組織中，它在肝臟、腎上腺皮質(zhì)、睪丸和卵巢等的類固醇源性組織的脂蛋白代謝中起重要作用。其主要功能是參與LDL 和膽固醇的代謝，在腫瘤發(fā)生中起到重要作用。大量證據(jù)支持了LDLR 和癌之間的聯(lián)系。在許多癌細(xì)胞系中，LDLR 活性在生長階段增加，而在靜止細(xì)胞中減少。其次，一些惡性細(xì)胞系比非腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更高的LDLR 活性，LDL 缺乏小鼠的腫瘤生長受到抑制。LDLR的功能是結(jié)合和內(nèi)化LDL,LDL 是血液中膽固醇和脂肪酸的主要載體。血清LDL 和膽固醇通過LDLR 途徑分解為游離膽固醇，一部分用作膽汁酸，一部分用作細(xì)胞膜成分，一部分用作類固醇激素的預(yù)處理。剩余的膽固醇抑制HMG-CoA 還原酶，抑制LDLR 的合成，調(diào)節(jié)膽固醇進(jìn)入細(xì)胞。細(xì)胞表面LDLR 的數(shù)量決定了細(xì)胞外膽固醇的數(shù)量，這些膽固醇通過受體介導(dǎo)的低密度脂蛋白顆粒的內(nèi)吞作用傳遞到細(xì)胞內(nèi)部。因此，提高LDLR 可增加膽固醇的攝取，并增加細(xì)胞內(nèi)膽固醇的積累。提示LDLR 在正常細(xì)胞中的表達(dá)依賴于細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平[6]。當(dāng)通過LDLR 吸收脂蛋白時(shí)，LDL 可以為細(xì)胞生長提供足夠的膽固醇。LDLR 的表達(dá)可以通過甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs) 的轉(zhuǎn)錄調(diào)控來調(diào)控。SREBPs 家族包括SREBP-1a、1c 和SREBP-2 等三種蛋白，它們?cè)谥舅岷铣珊湍懝檀己铣赏緩街邪l(fā)揮不同的作用。在LDLR 基因啟動(dòng)子區(qū)域有一個(gè)由10 個(gè)核苷酸(TCACCCCACT)組成的甾醇調(diào)節(jié)元件(sr -1)。SRE-1 是SREBP 的結(jié)合位點(diǎn)，而SRE-1 是一種條件陽性元素，在沒有甾醇的情況下增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄，但在不存在甾醇的情況下增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄。高轉(zhuǎn)錄水平需要從一種增強(qiáng)蛋白中得到增強(qiáng)，這種增強(qiáng)蛋白與sr -1 結(jié)合。這種增強(qiáng)蛋白在甾醇存在下的失活可能是甾醇介導(dǎo)的LDLR 轉(zhuǎn)錄下降的原因。

3 LDLR 的抗腫瘤作用

大量研究表明，膽固醇水平與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在反向關(guān)系。膽固醇是大多數(shù)真核細(xì)胞細(xì)胞膜的基本結(jié)構(gòu)成分。一方面，膽固醇水平對(duì)細(xì)胞功能至關(guān)重要，從控制膜的流動(dòng)性和硬度到直接影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和蛋白質(zhì)相互作用。另一方面，膽固醇氧化產(chǎn)物，即氧甾醇，對(duì)細(xì)胞生長有抑制作用，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制抗腫瘤反應(yīng)[7]。與非惡性細(xì)胞相比，癌細(xì)胞對(duì)快速增殖的需求表現(xiàn)出不同的代謝需求[8]?？紤]到惡性細(xì)胞的增殖高度依賴于細(xì)胞分裂過程中所有大分子復(fù)制的營養(yǎng)物質(zhì)、能量和合成活性，因此，惡性細(xì)胞的代謝活動(dòng)與非增殖細(xì)胞的代謝活動(dòng)有本質(zhì)區(qū)別是合理的[9]。但膽固醇代謝異常的機(jī)制和病理意義尚不明確。因此，LDLR 的過量產(chǎn)生是癌細(xì)胞通過LDLR 內(nèi)吞作用獲得更多必需脂肪酸和膽固醇的重要機(jī)制，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的合成，進(jìn)而刺激細(xì)胞生長。LDLR 的過表達(dá)存在于多種惡性腫瘤中，并與腫瘤的快速增殖有關(guān)[10]。也有證據(jù)表明，瘤內(nèi)CE(膽固醇酯)的積累與LDLR 的表達(dá)密切相關(guān)，LDLR 的mRNA 和蛋白水平均顯著升高。有人提出，儲(chǔ)存CE 可能會(huì)增加膜的合成和硬度，并誘導(dǎo)促腫瘤發(fā)生的信號(hào)通路[11]。此外，有報(bào)道表明低血漿膽固醇與癌癥之間存在密切聯(lián)系。有研究人員選擇了59 名急性白血病患者，發(fā)現(xiàn)他們普遍存在低膽固醇。其原因可能是在白血病和其他癌癥患者中，惡性細(xì)胞中LDLR 活性的增加。

因抗腫瘤的化療藥物在非腫瘤細(xì)胞和組織中的分布可能會(huì)引起嚴(yán)重的副作用，常常限制其療效的發(fā)揮和增加治療難度，如果能特異地作用于腫瘤細(xì)胞，就可降低副作用，從而顯著提高療效。因此LDLR 可作為抗腫瘤藥物靶向給藥的靶點(diǎn)，并以LDLR 介導(dǎo)抗腫瘤藥物的吸收為靶向給藥提供了一條新思路。

4 LDLR 在腫瘤中的研究

有研究利用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測胃癌組織和癌旁配對(duì)組織中LDLR 基因的mRNA 水平表達(dá)狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LDLR 在胃癌組織中高表達(dá)，且胃癌組織表達(dá)高于癌旁配對(duì)組織，提示LDLR 表達(dá)與胃癌密切相關(guān)[12]。結(jié)直腸癌中也具有高水平的LDLR 蛋白[13]，結(jié)直腸腺癌中LDLR mRNA 的上調(diào)可能導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)亞油酸、花生四烯酸等必需脂肪酸的攝取不當(dāng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞類二十烷酸水平升高。因此，這可能導(dǎo)致COX-2 上調(diào)，而隨后前列腺素合成增加[14]。腫瘤中LDLR 的含量是一個(gè)重要的預(yù)測因子，其含量似乎獨(dú)立于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、DNA 模式、腫瘤直徑和雌激素受體的含量，這四個(gè)因素已確定對(duì)乳腺癌的預(yù)后有重要意義[15]。

5 小結(jié)

癌癥是一種細(xì)胞生長不受控制的疾病，表現(xiàn)為100 多種不同的臨床病理[16]。哺乳動(dòng)物細(xì)胞通過LDLR 獲得細(xì)胞膜必需的膽固醇。雖然細(xì)胞對(duì)膽固醇的需求主要依賴于LDLR通路，但當(dāng)細(xì)胞復(fù)制速度快且無法控制時(shí)，癌細(xì)胞尤其需要大量膽固醇來合成細(xì)胞膜。大量研究表明，膽固醇與各種癌癥有關(guān)。提示LDLR 在腫瘤發(fā)生中起重要作用。目前已有關(guān)于低密度脂蛋白受體與乳腺癌、肺癌、前列腺癌等的研究，但其機(jī)制尚不清楚。一方面，LDLR 水平主要由細(xì)胞膽固醇調(diào)節(jié)，正常組織中細(xì)胞膽固醇升高，LDLR 水平下降；但LDLR在前列腺癌和結(jié)直腸癌中存在異常調(diào)節(jié)，導(dǎo)致癌細(xì)胞中膽固醇明顯積累。此外，在某些癌癥中，瘤內(nèi)膽固醇反過來促進(jìn)炎癥作用和原蛋白的形成。另一方面，LDL-O 在乳腺癌中可誘導(dǎo)核-連環(huán)蛋白活性升高，但該報(bào)道在其他報(bào)道中鮮有報(bào)道。此外，LDLR 水平可能與某些癌癥患者的預(yù)后有關(guān)。這些關(guān)于LDLR 的研究共同闡明了膽固醇的重要作用，但相關(guān)研究還不夠深入。迄今為止，對(duì)LDLR 的深入研究將會(huì)有助于對(duì)癌癥發(fā)病機(jī)理的進(jìn)一步理解,同時(shí)可以為目標(biāo)基因提供抗腫瘤藥物。