基于SEER數(shù)據(jù)庫脊柱骨肉瘤預(yù)后預(yù)測(cè)模型列線圖的建立

徐 侖 程 默 嚴(yán)望軍

骨肉瘤是一種惡性的原發(fā)性骨腫瘤，預(yù)后差，常早期發(fā)生轉(zhuǎn)移。骨肉瘤發(fā)病年齡呈雙峰分布，好發(fā)于青少年，在老年人群中也較多見[1]。骨肉瘤是最常見的原發(fā)性骨腫瘤之一，同時(shí)也是最常見的原發(fā)性脊柱肉瘤。約3%～5%的骨肉瘤發(fā)生于脊柱，占所有原發(fā)性脊柱腫瘤的3%～15%[2～4]。在原發(fā)性脊柱骨肉瘤中，胸腰椎較頸椎和骶椎更為好發(fā)，常見椎體受累，也可侵犯椎弓根等后部結(jié)構(gòu)或累及臨近節(jié)段椎體[5,6]。由于脊柱骨肉瘤鄰近大血管、神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)，腫瘤可能局部侵犯這些結(jié)構(gòu)造成破壞，并很難達(dá)到根治性切除，限制了外科治療的開展。目前認(rèn)為手術(shù)加新輔助化療的療法是治療脊柱骨肉瘤的有效方案[7]。由于原發(fā)性脊柱骨肉瘤較為罕見，對(duì)于這種疾病的了解限于病例報(bào)道和對(duì)照研究。

美國國立癌癥研究所的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫從美國約28%的人口中收集癌癥患者的發(fā)生率和生存數(shù)據(jù)，提供了豐富而較為可靠的脊柱骨肉瘤患者臨床數(shù)據(jù)[8]。本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫中的癌癥患者樣本數(shù)據(jù)構(gòu)建原發(fā)性脊柱骨肉瘤患者的預(yù)后模型并繪制列線圖，以預(yù)測(cè)脊柱骨肉瘤的3年和5年總生存率(overallsurvival, OS)。

資料與方法

1.數(shù)據(jù)來源：SEER數(shù)據(jù)庫中收集了自1973年以來涵蓋美國18個(gè)不同地區(qū)約28%人口的癌癥病例數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)庫中包含有關(guān)腫瘤原發(fā)部位，組織學(xué)，診斷時(shí)間以及包括手術(shù)和放射療法在內(nèi)的治療方案和死亡年份等信息。使用SEER*Stat 8.3.6軟件提取數(shù)據(jù)集SEER 18 Regs Custom Data (with additional treatment fields)中的患者數(shù)據(jù)。

2.納入、排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為骨肉瘤的病例[國際腫瘤疾病分類(ICD-O)：9180、9181、9182、9183、9184、9185、9186、9187、9192、9193、9194、9200]；②腫瘤發(fā)生部位為脊柱、骶骨、尾骨等部位(C41.2、C41.4)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)方式未知的病例；②放療與化療情況未知的病例；③第6版美國癌癥委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期不詳?shù)牟±?；④腫瘤分級(jí)、種族、性別不詳?shù)牟±?/p>

3.研究變量：從SEER數(shù)據(jù)庫中提取的協(xié)變量包括年齡、種族(黑色人種、白色人種、其他種族)、性別、婚姻狀況(單身、已婚)、腫瘤原發(fā)部位、AJCC分期(6th)、腫瘤分級(jí)(Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí))、生存時(shí)間(月)、存活狀態(tài)、手術(shù)以及放化療情況。通過X-tile軟件確定年齡的最佳臨界值(圖1)為20歲和60歲[9]。SEER數(shù)據(jù)庫中的手術(shù)代碼在不同的時(shí)間段有所不同，為獲得所有時(shí)間段的手術(shù)情況，人為構(gòu)建了一個(gè)變量：①未手術(shù)(早于1998年的手術(shù)代碼：00；1998年后的手術(shù)代碼：00)；②次全切除術(shù)(早于1998年的手術(shù)代碼：10、20；1998年后的手術(shù)代碼：19、25、26)；③根治性切除術(shù)(早于1998年的手術(shù)代碼：30、40、50；1998年后的手術(shù)代碼：30、40、41、50、52、53、54)。經(jīng)過篩選，總共將273例符合標(biāo)準(zhǔn)的脊柱骨肉瘤患者納入本研究。

圖1 X-tile軟件分析患者年齡最佳截?cái)嘀礎(chǔ).橫軸將年齡從低到高排列，縱軸將年齡從高到低排列，三角形各色塊代表所有可能的年齡截?cái)嘀?；B.直方圖顯示年齡的最佳截?cái)嘀禐?0歲及60歲；C.生存分析顯示按照截?cái)嘀颠M(jìn)行的年齡分組預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：通過單因素和多因素的COX比例風(fēng)險(xiǎn)回顧模型確定與原發(fā)性脊柱骨肉瘤患者總生存率有關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，納入相關(guān)因素將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組與低風(fēng)險(xiǎn)組并繪制生存曲線。繪制3年和5年總生存率的列線圖。對(duì)列線圖進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，使用C指數(shù)(C-index)評(píng)估列線圖性能，C指數(shù)范圍在0.5～1.0，C指數(shù)越接近1.0代表模型可信度越高[10]。并繪制校準(zhǔn)圖以比較預(yù)測(cè)生存率與觀察到的生存率的一致性。以上步驟通過R(3.6.1版本)軟件及RMS程序包分析完成。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床病理學(xué)特征：最終納入研究的273例患者診斷時(shí)間為2004～2015年。其中男性118例(49.79%)，女性119例(50.21%)，男女性別比例持平。白色人種占比最多，達(dá)181例(76.37%)。腫瘤分級(jí)中惡性程度者居多，Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)者分別為77例(32.49%)和140例(59.07%)。超過一半的患者接受了手術(shù)治療，未接受手術(shù)的患者有100例(42.19%)。共172例(72.57%)患者接受了化療，而接受放射治療的患者較少，共59例(24.89%)。研究隊(duì)列中患者中位隨訪時(shí)間為16個(gè)月，詳見表1。

表1 患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床病理學(xué)特征與單變量分析結(jié)果 (n=237)

2.影響總生存率的預(yù)后因素：使用COX回歸模型進(jìn)行單變量和多變量分析。在單變量分析中，未發(fā)現(xiàn)與脊柱骨肉瘤總生存率顯著相關(guān)的因素(表1)。在查閱相關(guān)文獻(xiàn)后，確定了納入多因素COX回歸分析的變量(年齡、腫瘤轉(zhuǎn)移情況、手術(shù)情況、原發(fā)部位、腫瘤分級(jí)、放療及化療情況)，年齡、腫瘤轉(zhuǎn)移情況和化療是影響脊柱骨肉瘤總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)[11～15]。

表2 患者多變量COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果

3.繪制列線圖與驗(yàn)證：基于建立的多因素COX回歸模型，使用R軟件繪制預(yù)測(cè)脊柱骨肉瘤患者3年和5年總生存率的列線圖(圖2)。列線圖中不同變量軸上的每個(gè)變量值向上垂直投射，即可在最上方的標(biāo)尺中得出變量值對(duì)應(yīng)的點(diǎn)數(shù)。不同變量的點(diǎn)數(shù)相加得到總點(diǎn)數(shù)，在總點(diǎn)數(shù)標(biāo)尺上垂直向下投射即可獲得患者的3年和5年總生存率的預(yù)測(cè)值。在內(nèi)部驗(yàn)證中，C指數(shù)為0.677(95% CI：0.643～0.711)。繪制了3年與5年生存率的ROC曲線，計(jì)算曲線下面積(area under ROC curve，AUC)分別為0.645與0.737(圖3)，校準(zhǔn)圖顯示預(yù)測(cè)生存率和觀測(cè)生存率有良好的一致性(圖4)。

圖2 預(yù)測(cè)脊柱骨肉瘤患者3年及5年生存率的列線圖列線圖中不同變量軸上的每個(gè)變量值向上垂直投射，即可在最上方的標(biāo)尺中得出變量值對(duì)應(yīng)的點(diǎn)數(shù)。不同變量的點(diǎn)數(shù)相加得到總點(diǎn)數(shù)，在總點(diǎn)數(shù)標(biāo)尺上垂直向下投射即可獲得患者的3年和5年總生存率的預(yù)測(cè)值。*轉(zhuǎn)移程度采用第6版AJCC分期系統(tǒng)

圖3 基于列線圖繪制的預(yù)測(cè)3年與5年總生存率的ROC曲線A.3年生存率ROC曲線；B.5年生存率ROC曲線

圖4 列線圖預(yù)測(cè)3年及5年總生存率的校準(zhǔn)圖A.預(yù)測(cè)3年總生存率；B.預(yù)測(cè)5年總生存率

討 論

骨肉瘤是最常見的骨惡性腫瘤之一，約占骨原發(fā)性惡性腫瘤的20%。骨肉瘤常見于四肢，而在脊柱少見。脊柱骨肉瘤約占脊柱原發(fā)腫瘤的3%～15%[2,16,17]。脊柱骨肉瘤通?？蓪?dǎo)致疼痛，疼痛甚至?xí)绊懟颊哒Ｋ?。由于腫瘤可累及椎管，約2/3的患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害[15]。作為一種高度惡性的腫瘤，原發(fā)性脊柱骨肉瘤患者的預(yù)后一般較差，本研究中納入的237例患者中位生存時(shí)間為16個(gè)月。

Sundaresan等[18]報(bào)道了24例患有脊柱骨肉瘤的患者，其中位生存時(shí)間為18個(gè)月，與本研究的觀察結(jié)果相似。Shives等[17]研究了27例脊柱骨肉瘤患者，患者接受姑息性手術(shù)與術(shù)后放療或化療相結(jié)合的治療方案，中位生存期僅10個(gè)月。有研究報(bào)道脊柱骨肉瘤患者1年的總生存率約為70%，而在5年之后則下降至10%[11]。

由于脊柱骨肉瘤發(fā)生率較低，診斷脊柱骨肉瘤預(yù)后相關(guān)因素的研究也相對(duì)較少。Zils等[19]對(duì)20例脊柱骨肉瘤患者的臨床資料進(jìn)行了分析，通過生存分析得出結(jié)論，年齡<40歲、未發(fā)生轉(zhuǎn)移以及腫瘤的完整切除提示患者能有較好的預(yù)后。Schoenfeld等[20]對(duì)26例脊柱骨肉瘤患者進(jìn)行回顧性研究，包括手術(shù)、化療和高劑量放療在內(nèi)的綜合性治療可改善患者的生存率。綜合以往對(duì)脊柱骨肉瘤預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素的研究，本研究將年齡、轉(zhuǎn)移程度、治療方式、原發(fā)部位等納入多因素COX回歸模型，并構(gòu)建了預(yù)測(cè)3年和5年總生存率的列線圖。其中，年齡、腫瘤轉(zhuǎn)移情況和化療是影響脊柱骨肉瘤總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

骨肉瘤患者的年齡分布極具特點(diǎn)，具有兩個(gè)年齡高峰，分別是10～20歲和65歲以上[21]。骨肉瘤雖然往往多發(fā)于兒童或青少年人群，但脊柱骨肉瘤常發(fā)生于年齡較大的人群中[22]。青少年的骨肉瘤正好處于人體生長發(fā)育時(shí)期，該年齡段的骨肉瘤可能與骨的快速增殖相關(guān)，腫瘤多發(fā)于股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端等快速生長的部位。而老年人的骨肉瘤則大約有50%是繼發(fā)性骨肉瘤，由佩吉特(Paget)病、動(dòng)脈瘤樣骨囊腫、侵襲性骨母細(xì)胞瘤等良性或侵襲性疾患發(fā)展而來。病因不同，這兩類患者對(duì)化療的敏感度也不盡相同，老年人骨肉瘤的化療敏感度相對(duì)較差。因此，也有學(xué)者認(rèn)為從生物學(xué)行為來看，這兩類患者的骨肉瘤可以看做是不同的腫瘤[23]。

本研究納入的變量當(dāng)中，由于年齡為連續(xù)性變量，故使用X-tile軟件在研究人群中分析患者年齡最佳截?cái)嘀礫9]。將年齡分組為兒童與青少年(<20歲)、成年人(20～59歲)和老年人(≥60歲)。在多因素分析中，相較于兒童與青少年，成年人(95% CI：1.00～4.24，P<0.05)和老年人(95% CI：1.31～9.52，P<0.05)的預(yù)后較差。通常認(rèn)為兒童時(shí)期的骨肉瘤惡性程度較高，預(yù)后不佳[24]。但多項(xiàng)研究均顯示骨肉瘤患者的生存隨年齡增長而降低。Mankin等[25]對(duì)648例骨肉瘤患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，患者生存率從78%降至39%。這與本研究中脊柱骨肉瘤患者生存率隨年齡變化的趨勢(shì)相似。高齡患者生存率較低可能也與老年人群相對(duì)較差的身體狀態(tài)和基礎(chǔ)疾病有關(guān)。Huang等[26]使用SEER數(shù)據(jù)庫將年齡和其他變量進(jìn)行了單因素分析，發(fā)現(xiàn)年齡與較高的AJCC T分期和較大的腫瘤直徑有關(guān)，這可能解釋了為什么年齡是影響總生存率的風(fēng)險(xiǎn)因素。

脊柱骨肉瘤外科治療的主要目標(biāo)是達(dá)到邊緣陰性的根治性切除。與發(fā)生于四肢的骨肉瘤不同，脊柱的解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，較難取得切緣陰性的整塊切除。通常認(rèn)為，為達(dá)到根治性切除目的整塊接觸脊柱骨肉路在手術(shù)技術(shù)上較為復(fù)雜，常需要進(jìn)行廣泛的脊柱重建[11]。至于是否可以進(jìn)行整塊切除，取決于腫瘤在脊柱中的解剖學(xué)位置與范圍，當(dāng)腫瘤侵犯雙側(cè)椎弓根累及椎動(dòng)脈孔或椎板時(shí)，或者累及齒突時(shí)，則幾乎無法整塊切除腫瘤[15]。在以往的研究中，達(dá)到根治性切除可改善神經(jīng)功能狀態(tài)并延長患者生存期[27]。Ozaki等[2]研究了22例患脊柱骨肉瘤的患者，其中5例患者接受了廣泛或邊緣陰性的切除術(shù)，與其余17例患者比較，生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)。Feng等回顧了接受整塊切除的脊柱骨肉瘤患者與病灶內(nèi)切除患者間的預(yù)后差異，接受整塊切除的7例患者中僅1例局部復(fù)發(fā)，而接受病灶內(nèi)切除的患者中的局部復(fù)發(fā)率達(dá)到55.5%。

本研究未發(fā)現(xiàn)手術(shù)方式對(duì)患者預(yù)后影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于本研究納入了1973～2012年的脊柱骨肉瘤患者，而較早期的脊柱骨肉瘤的整塊切除大多為分塊切除，腫瘤細(xì)胞污染手術(shù)野的風(fēng)險(xiǎn)高。Bhatia等[11]對(duì)所在機(jī)構(gòu)過去27年接受治療的脊柱骨肉瘤患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)與接受非整塊切除術(shù)的患者比較，接受整塊切除的患者生存率有所提高。此外，以1999年為界，1999年之后的患者生存率提高，較之前的患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與2002年引入整塊切除手術(shù)提高了患者生存率有關(guān)。在早期文獻(xiàn)報(bào)道中，以往接受根治性切除患者由于手術(shù)技術(shù)限制，較難達(dá)到手術(shù)邊緣陰性的切除，局部復(fù)發(fā)率可達(dá)到20%，總生存率也相應(yīng)受到影響，這可能是本研究中手術(shù)方式對(duì)患者預(yù)后影響不顯著的原因。

骨肉瘤被視為一種全身性疾病，局部腫瘤的根治并不能治愈本病，關(guān)鍵是對(duì)潛在的微小轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行全身性治療。20世紀(jì)70年代以前治療主要是高位截肢和關(guān)節(jié)離斷術(shù)。大多數(shù)患者在術(shù)后6～18個(gè)月出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，5年生存率低于20%，其原因是在確診時(shí)80%以上的患者已發(fā)生了肺的微小轉(zhuǎn)移。與單純手術(shù)或僅在手術(shù)后化療比較，術(shù)前8～12周進(jìn)行新輔助化療可延長患者的生存期與術(shù)后到發(fā)生轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔，常用化療藥物包括阿霉素(多柔比星)、順鉑和大劑量甲氨蝶呤或異環(huán)磷酰胺。Schwab等報(bào)道接受新輔助化療且手術(shù)切緣污染的患者未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并認(rèn)為這可能與化療效果有關(guān)。Schoenfeld等[20]系統(tǒng)回顧了骨肉瘤的治療方式，推薦將新輔助化療作為骨肉瘤的常規(guī)治療手段。目前一致認(rèn)為，包括輔助化療或新輔助化療和手術(shù)在內(nèi)的綜合療法是治療原發(fā)性脊柱骨肉瘤的最有效的方法。

由于骨肉瘤對(duì)放射治療反應(yīng)度低，傳統(tǒng)放療的效果有限。隨著放療技術(shù)發(fā)展，新型放療技術(shù)如立體定向放射治療(stereotactic radiotherapy，SRT)、術(shù)中放療等可用于脊柱腫瘤的治療。與化療相似，放射治療也可分為新輔助放療(術(shù)前)、輔助放療(術(shù)中或術(shù)后)和單純放療[15]。新輔助放療可減小腫瘤尺寸，使手術(shù)切除更安全可行。對(duì)于手術(shù)切緣陽性的骨肉瘤患者，在術(shù)后可以應(yīng)用輔助放射減少局部復(fù)發(fā)。Delaney等回顧性分析了41例骨肉瘤患者，認(rèn)為放射治療可以術(shù)后用于未達(dá)到根治性切除的患者。Schoenfeld等[20]納入了26例脊柱骨肉瘤患者進(jìn)行回顧性研究，認(rèn)為包括手術(shù)、新輔助化療和放療結(jié)合的綜合治療方案可以提高患者的短期生存率。

基于建立的多因素COX回歸模型，本研究繪制了可視化的列線圖并進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，C指數(shù)與校準(zhǔn)圖顯示該模型具有較好的預(yù)測(cè)脊柱骨肉瘤患者3年及5年總生存率的能力。但本研究仍存在一定的不足：(1)本研究納入多因素分析的變量來源于其他文獻(xiàn)。(2)研究人群中白色人種(76.37%)與黑色人種(14.35%)占大部分，黃色人種占比很少，使列線圖在亞洲人群中使用可能會(huì)造成偏差。(3)由于SEER數(shù)據(jù)庫包含來自不同時(shí)間段多個(gè)中心的患者數(shù)據(jù)，盡管本研究使用了一系列納入、排除標(biāo)準(zhǔn)減小數(shù)據(jù)異質(zhì)性，但仍可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。(4)本研究構(gòu)建的列線圖只進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，尚需要獨(dú)立的患者人群數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證,以進(jìn)一步證實(shí)模型的可靠性。

綜上所述，脊柱骨肉瘤作為脊柱部位常見的原發(fā)性惡性腫瘤，具有較高的病死率，且影響患者的生活質(zhì)量。本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫脊柱骨肉瘤患者數(shù)據(jù)建立了預(yù)測(cè)脊柱骨肉瘤患者3年及5年總生存率的多因素預(yù)測(cè)模型并繪制列線圖，并在內(nèi)部驗(yàn)證中展現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)能力。盡管存在一定的局限性，該模型可為脊柱骨肉瘤患者提供個(gè)性化的生存預(yù)測(cè)，為臨床診療提供較為準(zhǔn)確的參考信息。