淺談卵巢癌診治

□李寧

一位63歲女患者因腹部膨隆伴食欲下降前來(lái)就診，查體：腹部膨隆，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，盆腔可及約10cm大小的不規(guī)則、囊實(shí)性包塊，直腸黏膜光滑。血清標(biāo)志物CA125 1472U/ml（正常參考值為0～35），CT示盆腔囊實(shí)性包塊，約11×8cm，大網(wǎng)膜增厚呈結(jié)節(jié)狀，盆腔及腹膜后未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，考慮為卵巢惡性腫瘤。行卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果為雙卵巢高級(jí)別漿液性癌，大網(wǎng)膜、盆底結(jié)節(jié)、腸系膜結(jié)節(jié)可見(jiàn)癌浸潤(rùn)，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2013分期為Ⅲc期。這是個(gè)典型的卵巢癌病例，可以看到卵巢癌的典型癥狀及查體所見(jiàn)，且一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即為晚期。本期我們就來(lái)談一下卵巢癌。

卵巢癌是最常見(jiàn)的三大婦科惡性腫瘤之一，2015年我國(guó)腫瘤登記年報(bào)顯示其發(fā)病率為7.6/10萬(wàn)，居?jì)D科惡性腫瘤的第三位，僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌。

卵巢上皮癌最常見(jiàn)于50～70歲婦女，年輕女性也有發(fā)生，因沒(méi)有特異性癥狀，多數(shù)表現(xiàn)為腹脹、食欲下降等，70%發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，被稱為“隱匿的殺手”，晚期患者的5年生存率不到50%。相關(guān)腫瘤標(biāo)記物如CA125可有大幅升高。

卵巢癌病因不清，可能與內(nèi)分泌和生殖因素如妊娠、哺乳、口服避孕藥、激素替代治療、初潮和絕經(jīng)年齡、不孕癥及其治療等有關(guān)。此外，還與遺傳因素有關(guān)，直系三代人中有卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等家族史者，是卵巢癌和乳腺癌的高?；疾∪巳?，BRCA1、BRCA2基因突變攜帶者50%可能遺傳給子女。

說(shuō)卵巢癌，不得不提到BRCA基因。美國(guó)女演員安吉麗娜·朱莉于2013年和2015年分別切除了雙側(cè)乳腺和雙側(cè)卵巢輸卵管，曾引起極大關(guān)注。朱莉的母親患卵巢癌并攜帶BRCA1基因突變，于是朱莉也做了基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)自己也攜帶BRCA1基因，醫(yī)生估計(jì)她患乳腺癌和卵巢癌的幾率分別為87%和50%，所以她接受了預(yù)防性切除以降低患癌風(fēng)險(xiǎn)。

BRCA1/2基因是重要的抑癌基因，通過(guò)同源重組（HR）通路參與DNA雙鏈損傷的修復(fù)。BRCA基因突變會(huì)導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性顯著增加，由此患癌幾率增高。研究顯示大約9%～24%的卵巢癌患者存在BRCA1或BRCA2突變。BRCA1位于17號(hào)染色體，于1990年被發(fā)現(xiàn)，研究顯示BRCA1突變女性的卵巢癌終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為39%（普通女性終生罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為1.3%）；BRCA2突變者的卵巢癌終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為11%。BRCA2基因定位于第13號(hào)染色體。對(duì)于此類患者，定期隨訪檢測(cè)可使癌癥得到早期診斷和治療，也可以如朱莉一樣選擇預(yù)防性卵巢輸卵管切除。需要特別指出的是，BRCA基因篩查只是針對(duì)于高危女性，目前并不推薦在普通人群中進(jìn)行檢測(cè)。朱莉的母親患卵巢癌，因此她屬于高危人群，應(yīng)該做BRCA基因篩查。

本文開(kāi)篇說(shuō)的患者術(shù)后化療（紫杉醇+卡鉑）6個(gè)療程后，CA125下降至正常，CT評(píng)價(jià)未見(jiàn)腫瘤征象，療效達(dá)到完全緩解（CR）。但1年以后，即末次化療后12個(gè)月，CA125又上升至137U/m l，CT示肝頂部及肝右葉被膜下新出現(xiàn)結(jié)節(jié)，分別為2.0×1.0cm和1.7×1.0cm，考慮轉(zhuǎn)移。這又反映了卵巢的另一個(gè)特點(diǎn)：易復(fù)發(fā)。據(jù)報(bào)道有70%的卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)。

根據(jù)前次含鉑化療后的無(wú)鉑間隔（PFI），臨床上將復(fù)發(fā)卵巢癌分為鉑耐藥和鉑敏感復(fù)發(fā)（PFI超過(guò)6個(gè)月）兩類。在制訂二線化療方案時(shí)，常把鉑耐藥型與鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的治療分開(kāi)考慮。本文的病例屬于鉑敏感復(fù)發(fā)，再次應(yīng)用紫杉醇卡鉑化療6療程后完全緩解，后續(xù)采用口服卵巢癌靶向藥奧拉帕利20個(gè)月后，復(fù)查CA125及CT均正常。

奧拉帕利是PARP酶抑制劑，用于初始治療或鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌化療有效后的維持治療。PARP抑制劑可以阻止PARP酶參與的DNA單鏈損傷修復(fù)。人體內(nèi)DNA損傷修復(fù)過(guò)程主要有兩種，除了PARP參與的DNA單鏈斷裂后的損傷修復(fù)，還有一種是BRCA1/2參與的同源重組修復(fù)。這兩種修復(fù)機(jī)制可保障遺傳物質(zhì)復(fù)制、細(xì)胞分裂等過(guò)程的順利進(jìn)行。這兩機(jī)制中的一種修復(fù)過(guò)程障礙時(shí)，另一種機(jī)制可以代償。但如果細(xì)胞的兩種DNA損傷修復(fù)能力都受到抑制，則促進(jìn)細(xì)胞的凋亡?；谏鲜隼碚?，在BRCA1/2基因突變的腫瘤細(xì)胞中已存在同源重組修復(fù)障礙，應(yīng)用PARP抑制劑后抑制單鏈斷裂的損傷修復(fù)，則促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，這被稱為協(xié)同致死。這個(gè)藥需要關(guān)注的副作用包括貧血等血液學(xué)毒性，服藥中要定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)。

卵巢癌被稱為“隱匿的殺手”，總體預(yù)后較差，婦科惡性腫瘤中病死率最高。希望廣大女性朋友關(guān)注自己的健康、重視體檢，爭(zhēng)取能夠盡早發(fā)現(xiàn)這一危害健康的“殺手”；卵巢癌高危人群如條件許可應(yīng)行BRCA基因檢測(cè)，了解自己患卵巢癌和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)管理。也希望能夠研制出更多有效的藥物，給卵巢癌患者帶來(lái)福音。

（注：作者李寧就職于國(guó)家癌癥中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦科）