高血壓腎病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

梅劉永，王一帆，莫新玲

（1 桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 ；2 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 ，廣西 桂林）

0 引言

原發(fā)性高血壓 (essential hypertension, EH) 是受遺傳和環(huán)境等多種因素影響的呈持續(xù)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的心血管綜合征，可導(dǎo)致心臟、大腦及腎臟等人體重要靶器官功能與結(jié)構(gòu)的改變。近年來高血壓腎病的發(fā)病機(jī)制研究成為一個(gè)熱點(diǎn)，而動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)改變、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotension system，RAS）過度激活、氧化應(yīng)激及遺傳因素可能是高血壓腎病發(fā)生機(jī)制[1]。探究高血壓腎病的發(fā)病機(jī)制, 對(duì)增加高血壓腎病患者的遠(yuǎn)期生存率, 提升生活質(zhì)量有很深遠(yuǎn)的意義。

1 高血壓腎病發(fā)病機(jī)制

1.1 血流動(dòng)力學(xué)因素

高血壓通過影響腎血管血流動(dòng)力學(xué)的變化來發(fā)揮調(diào)節(jié)效應(yīng)。當(dāng)升高的血壓超過腎臟自身血壓調(diào)控范圍時(shí)，腎小球灌注壓即可升高[2]。隨著高血壓的進(jìn)展，出現(xiàn)進(jìn)行性的小動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，即腎小動(dòng)脈血管硬化，而這種小血管的改變最終都會(huì)轉(zhuǎn)化為腎小球的損害，表現(xiàn)為入球小動(dòng)脈的縮窄致使腎小球的部分缺血萎縮并逐漸減少濾過，以及剩余腎單位的代償性超濾和肥大最終致使腎小球出現(xiàn)高灌注、高濾過、高跨膜壓的“三高”狀態(tài)，腎小球的損害進(jìn)一步加重?！叭摺睜顟B(tài)亦會(huì)造成腎小球原有的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能的改變。目前常用腎臟阻力系數(shù)（RRI）和尿微量白蛋白來作為高血壓腎損傷標(biāo)志。相關(guān)研究腎臟儲(chǔ)備功能（RFR）與高血壓關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組比較，高血壓腎損害組（HTN-n）和高血壓無腎損害組（HTN）人群的RFR 和血流速度參數(shù)(Vmax值和Vmin 值)明顯降低(P＜0.05)，而RRI 增加[3]。RFR 與RRI 和尿微量白蛋白（mAlb）呈顯著負(fù)相關(guān)。高血壓腎損害組（HTN-n）表現(xiàn)得更顯著，線性回歸分析提示RRI 和mAlb是RFR 降低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。由此可以推斷，高血壓腎損害早期階段，持續(xù)升高的血壓超過腎臟自身調(diào)節(jié)閾值范圍會(huì)造成腎小球毛細(xì)血管壓力增高。出現(xiàn)微血管病變時(shí)，Cr 值不一定有顯著升高，此時(shí)檢測(cè)RRI 和mAlb 可能更具有敏感性。

1.2 腎素-血管緊張素系統(tǒng)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)是高血壓腎病腎纖維化和炎癥的重要發(fā)病機(jī)制之一，血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要影響因素。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)締組織生長因子(CTGF)在Ang Ⅱ介導(dǎo)的高血壓腎損傷中有兩個(gè)重要信號(hào)通路（依賴TGF-β 型和非依賴TGF-β 型）誘導(dǎo)腎纖維化，前者通過依賴TGF-β 的Smad3 信號(hào)誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞表達(dá)CTGF 和Ⅰ型膠原，后者通過血管緊張素Ⅱ受體細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（AT1-ERK）/ p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK）交叉通路快速激活Smad3 介導(dǎo)腎小管表達(dá)CTGF和Ⅰ型膠原。對(duì)于這些途徑，Smad3 是腎纖維化的重要介質(zhì)[4]，而Smad7 是能夠調(diào)節(jié)AngII 誘導(dǎo)的Smad3 活化反應(yīng)中的負(fù)調(diào)節(jié)劑。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Smad7 對(duì)高血壓腎損傷的負(fù)調(diào)節(jié)作用與其抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的Smad 特異性E3 泛素蛋白連接酶2（Smurf2）和特異性蛋白1（Sp1)表達(dá)上調(diào)，阻斷TGF-β/Smad3 介導(dǎo)的腎纖維化和抑制NFκB(核因子活化B 細(xì)胞k 輕鏈增強(qiáng)子)介導(dǎo)的腎臟炎癥有關(guān)。AngII 誘導(dǎo)的TGF-β/ Smad3 信號(hào)過度活化與腎臟Smad7 的丟失有關(guān)。綜上所述，血管緊張素Ⅱ主要通過AT1-ERK/p38-MAPK、TGF-β/smad3 和NF-κB 等途徑促進(jìn)腎臟纖維化和炎癥[5]。

也有研究發(fā)現(xiàn)，ACE2-Ang(1-7)-Mas 軸具有拮抗 ACE-Ang Ⅱ-AT1R 軸的作用。在正常腎臟中，ACE2 mRNA 及其表達(dá)的蛋白水平較高，而ACE 的表達(dá)水平較低。然而，在高血壓患者中，由于腎素- 血管緊張素系統(tǒng)（RAS）過度激活，ACE2 的表達(dá)卻顯著降低。

1.3 氧化應(yīng)激因素

氧化應(yīng)激在高血壓腎纖維化的病因中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，而氧化應(yīng)激是由炎癥和線粒體功能障礙導(dǎo)致的活性氧基自由基(ROS)產(chǎn)生增加和抗氧化防御能力降低之間的失衡造成的。ROS 的產(chǎn)生通常會(huì)因炎癥和線粒體功能障礙而增加，同時(shí)抗氧化防御能力也會(huì)降低。證據(jù)表明，氧化應(yīng)激可能與其增加NADPH 氧化酶活性有關(guān)，NADPH 氧化酶是產(chǎn)生ROS 的主要酶，從而參與包括腎臟損傷在內(nèi)的各種器官損傷。膜結(jié)合NADPH 氧化酶的NOX 家族有7 個(gè)成員中會(huì)產(chǎn)生超氧化物/過氧化物。而在不同的腎臟損傷動(dòng)物模型中，NOX 活性降低與腎臟保護(hù)相關(guān)，NOX 活性增加，腎損傷反而加重[6]。研究發(fā)現(xiàn)在人和嚙齒類動(dòng)物腎臟中大量表達(dá)的NOX1，NOX2 和NOX4 在腎臟的氧化應(yīng)激、炎癥及纖維化中發(fā)揮主要作用。NOX1 在高血壓腎損傷中的作用尚不完全清楚,但一般認(rèn)為NOX1 與Ang II 介導(dǎo)的高血壓有關(guān)。腎組織中NOX1 衍生的ROS 可能參與了血管平滑肌細(xì)胞對(duì)Ang Ⅱ的升壓反應(yīng)的調(diào)節(jié)。血管平滑肌細(xì)胞中有NOX1 的表達(dá)，Ang Ⅱ上調(diào)腎組織NOX1 的表達(dá)并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，可被Ang Ⅰ型受體拮抗劑坎地沙坦阻斷。這些研究表明，Ang Ⅱ通過Ang Ⅰ型受體刺激腎臟氧化應(yīng)激和產(chǎn)生NOX1。另一研究發(fā)現(xiàn)在高血壓大鼠的腎臟中存在NOX2 的表達(dá)增加，當(dāng)用左旋肉堿治療時(shí)可以減輕大鼠的腎臟纖維化和氧化應(yīng)激。而NOX4 在腎臟特別是近端小管和髓質(zhì)集合管中高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)NOX4 可能是Smad3 在腎成纖維細(xì)胞中的下游激活因子。新的證據(jù)表明，NOX4 是TGF-β1 介導(dǎo)的腎纖維化的重要下游效應(yīng)因子，而NOX4 依賴的氧化還原信號(hào)轉(zhuǎn)而調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad 信號(hào)。TGF-β可以特異性增加血管平滑肌細(xì)胞NOX4 和ROS 的產(chǎn)生，而TGF-β1 和NOX4 是誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞纖維化所必須的[7]。當(dāng)藥物抑制NOX4 時(shí)可能對(duì)減輕腎纖維化有重要意義。

另外還發(fā)現(xiàn)了許多與氧化應(yīng)激相關(guān)的信號(hào)通路，如NRF2 和PPAR-γ 等。NRF2 是一種對(duì)氧化應(yīng)激敏感的轉(zhuǎn)錄因子，可上調(diào)NADPH 還原酶-1、血紅素加氧酶-1 和谷胱甘肽等多種抗氧化劑和細(xì)胞保護(hù)蛋白的表達(dá)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中當(dāng)Sprague-Dawley 大鼠腎5/6 切除術(shù)后，NRF2 活性顯著降低，隨后出現(xiàn)谷胱甘肽耗竭、脂質(zhì)過氧化、NF-κB 刺激和NADPH 氧化酶激活。而PPAR-γ 是一種在腎臟中廣泛表達(dá)的核激素受體家族中的配體激活受體之一，除了增強(qiáng)胰島素敏感性和參與葡萄糖代謝外，PPAR-γ 激動(dòng)劑在腎臟疾病中有減輕炎癥、減少纖維化及抗氧化作用。 研究發(fā)現(xiàn)PPAR-γ 激動(dòng)劑的抗纖維化作用與線粒體ROS 的減少有關(guān)。通過對(duì)AT1aR 基因敲除小鼠研究發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦的給藥可激活PPAR-γ，以減輕因敏感性高血壓引起的腎纖維化、腎小球損傷和氧化應(yīng)激[8]。

1.4 遺傳因素

與沒有高血壓家族病史的人相比，有家族病史的患者親屬中發(fā)生腎臟疾病并進(jìn)展為終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）頻率更高。親屬之間這種增加的發(fā)病率可能表明由等位基因變異造成的風(fēng)險(xiǎn)，而這種風(fēng)險(xiǎn)是可遺傳的，其中基因變異可能起到一定作用。這些觀察結(jié)果促使人們?cè)谌祟惾后w中尋找導(dǎo)致這種風(fēng)險(xiǎn)的基因變異。大量研究表明MTHFR 基因是人體內(nèi)葉酸代謝的重要基因，它通過調(diào)節(jié)亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)合成來催化葉酸代謝，而MTHFR C677T 等位基因C-T 變異導(dǎo)致該酶活性降低，導(dǎo)致葉酸水平降低[9,10]，從而造成體內(nèi)血漿總同型半胱氨酸蓄積，它的濃度升高不僅是普通人群中心腦血管疾病發(fā)生的一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是高血壓CKD 患者的潛在危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)基于中國卒中一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)(CSPPT)腎臟亞組研究發(fā)現(xiàn)，與單用依那普利相比，依那普利-葉酸治療使高血壓患者CKD 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了21%，腎小球?yàn)V過率（eGFR）降低了10%。CKD 患者從葉酸治療中獲益最多，CKD 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)和eGFR 下降率分別降低了56%和44%。相反,對(duì)于那些沒有CKD 的高血壓患者的腎臟保護(hù)作用是微乎其微的。高同型半胱氨酸血癥可能在多個(gè)方面上導(dǎo)致腎臟血管損傷。首先，高同型半胱氨酸血癥可能直接造成腎臟血管內(nèi)皮功能障礙。此外，同型半胱氨酸通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、膠原堆積和局部炎癥等造成相關(guān)血管損傷。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)了高血壓病患者血漿同型半胱氨酸水平受MTHFR677T 多態(tài)性的影響，MTHFR 基因中677C-T 轉(zhuǎn)換的純合性導(dǎo)致總同型半胱氨酸水平升高。此外，多變量相關(guān)分析顯示MTHFR 基因中677T 等位基因的純合性是同型半胱氨酸濃度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。這些發(fā)現(xiàn)與其他針對(duì)普通人群、維持性透析患者和腎移植受者的研究結(jié)果相一致[11]。

也有研究發(fā)現(xiàn)，非洲裔高血壓患者較其他族裔更容易出現(xiàn)高血壓腎損害，甚至進(jìn)展為ESRD。相關(guān)研究通過對(duì)675名非裔美國人高血壓腎病參與者（被稱為AASK 病例）和618 名非裔美國人無高血壓腎病對(duì)照個(gè)體研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，APOL1 基因變異與高血壓腎臟疾病顯著相關(guān)，在個(gè)體的尿蛋白/肌酐比值超過0.6g/g 或血清肌酐值超過3mg/dl的AASK 病例中，這種相關(guān)性更加明顯。

2 小結(jié)

綜上所述, 高血壓可能通過動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)因素、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）過度激活、氧化應(yīng)激及遺傳因素等機(jī)制加重腎臟損害。臨床研究中的差異可能歸因于它的多機(jī)制共同影響的結(jié)果。也有證據(jù)表明血管內(nèi)皮功能障礙、免疫激活、胰島素抵抗及其他因素也與高血壓腎病發(fā)生密切相關(guān)，因此, 通過研究高血壓腎病可能發(fā)病機(jī)制, 并針對(duì)性開展必要的干預(yù)措施來延緩/阻止高血壓腎病進(jìn)展為ESRD 具有積極的社會(huì)意義。盡管我們對(duì)此的了解仍處于起步階段，然而針對(duì)高血壓性腎病的各種研究近幾年迅速增長。更多的研究提供了對(duì)潛在的發(fā)病機(jī)制的充分認(rèn)識(shí)，這將毫無疑問地有助于高血壓腎病治療的新發(fā)展[12]。