非霍奇金淋巴瘤患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏期感染的臨床分析

古銀芳，郭瓏華，鄒小芳，吳國武

(梅州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，廣東 梅州 514000)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是全球范圍內(nèi)較常見的高度異質(zhì)性惡性腫瘤，其發(fā)病率在我國常見惡性腫瘤中居第9—10位。該病主要發(fā)生在淋巴組織和器官，如淋巴結(jié)、脾臟、胸腺等，其發(fā)病可能與免疫功能紊亂、病毒感染、化學(xué)物質(zhì)和放射線損傷等有關(guān)[1]?；熓荖HL主要的治療手段之一，且常常需要高強(qiáng)度的多藥聯(lián)合治療方案，但是大量化療藥物及其代謝產(chǎn)物可能直接損傷機(jī)體骨髓微環(huán)境或造血祖細(xì)胞，導(dǎo)致血液中中性粒細(xì)胞減少甚至缺乏[2]。中性粒細(xì)胞是吞噬細(xì)胞中的一種，具有較強(qiáng)的趨化、吞噬和殺菌作用，一旦數(shù)量不足，可導(dǎo)致發(fā)生感染[3-5]。為此，筆者對梅州市人民醫(yī)院2016年1月至2019年7月收治的73例NHL化療后中性粒細(xì)胞缺乏患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討NHL患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏期感染的臨床特征及防治策略，以期為臨床治療和預(yù)后管理提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)于2016年發(fā)布的第3版《NCCN臨床實(shí)踐指南:NHL》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診；3)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109L-1；4)臨床資料完整；5)患者或其家屬對本研究內(nèi)容了解并自愿簽署知情同意書，且本次研究經(jīng)梅州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)存在其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；2)非化療所導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞缺乏者；3)排除入組前已存在局部或全身感染者。

1.2 一般資料

共收入NHL化療后中性粒細(xì)胞缺乏患者73例，男42例(57.5%)，女31例(42.5%)；年齡13～83歲，平均(57.63±14.17)歲；腫瘤分期：Ⅰ期12例、Ⅱ期12例、Ⅲ期14例、Ⅳ期35例；住院時(shí)間1～30 d，平均(8.19±7.039)d；中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(0～0.4)×109L-1，平均(0.15±0.13)×109L-1；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(0.1～2.5)×109L-1，平均(0.76±0.46)×109L-1。

1.3 治療方法

所有患者均在本院接受2個(gè)周期及以上的R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春新堿、潑尼松)/CHOP方案(環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春新堿、潑尼松)化療：利妥昔單抗注射液(德國Roche Diagnostics GmbH)375 mg·m-2，靜脈滴注，d0(限CD20+的NHL患者使用)；注射用環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology Gmbh)750 mg·m-2，靜脈滴注，d1；注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥(無錫)有限公司]75 mg·m-2，靜脈滴注，d1；注射用硫酸長春新堿(深圳萬樂藥業(yè)有限公司)1.4 mg·m-2(≤2 mg)靜脈注射，d1；醋酸潑尼松片(三才石岐制藥股份有限公司)60 mg·m-2，口服，d1—d5。以21 d為1個(gè)周期。依據(jù)73例患者的臨床癥狀、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)、胸片、CT等輔助檢查結(jié)果，判斷化療后是否發(fā)生感染。

1.4 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)NHL患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏期感染發(fā)生率、感染部位及感染患者的治療和轉(zhuǎn)歸情況；比較發(fā)生感染和未發(fā)生感染患者中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 化療后感染發(fā)生率

73例患者共發(fā)生感染23例，感染發(fā)生率為31.5%，其中確定感染病原菌的有4例，均為血培養(yǎng)獲得，人葡萄球菌人亞種、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌肺炎亞種、金黃色葡萄球菌各1例。

2.2 感染部位

23例感染患者中，以肺部感染最為多見，占34.8%；其次是口咽部感染，占30.4%；血液感染(菌血癥)占17.4%，胃腸道感染占13.0%，皮膚感染占4.3%。

2.3 感染患者的治療與轉(zhuǎn)歸

23例發(fā)生感染的患者中，死亡1例(4.3%)，治愈22例，感染治療有效率為95.7%。初始抗感染藥物選用上，其中單獨(dú)應(yīng)用亞胺培南西司他丁13例，單獨(dú)應(yīng)用頭孢曲松1例，單獨(dú)應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦1例，單獨(dú)應(yīng)用哌拉西林舒巴坦1例，單獨(dú)應(yīng)用左氧氟沙星2例，單獨(dú)應(yīng)用更昔洛韋1例，聯(lián)合應(yīng)用亞胺培南西司他丁+左氧氟沙星1例，聯(lián)合應(yīng)用亞胺培南西司他丁+萬古霉素1例，聯(lián)合應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦+左氧氟沙星1例，聯(lián)合應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦+環(huán)丙沙星1例。23例感染的患者當(dāng)中只有4例(17.4%)經(jīng)初始抗感染治療后因效果不佳策略性調(diào)整更換抗感染治療藥物且經(jīng)調(diào)整后均治愈，其中有1例合并肺炎患者，在經(jīng)哌拉西林/舒巴坦鈉抗感染治療3 d后仍反復(fù)發(fā)熱、咳嗽，予更換亞胺培南西司他丁后感染控制；1例合并肺炎患者，在經(jīng)亞胺培南西司他丁后抗感染治療6 d后仍反復(fù)發(fā)熱、咳嗽，予更換萬古霉素+伏立康唑后感染控制；1例患者合并菌血癥，反復(fù)發(fā)熱，經(jīng)驗(yàn)性選用亞胺培南西司他丁后2 d仍發(fā)熱，血培養(yǎng)結(jié)果提示人葡萄球菌人亞種，根據(jù)藥敏結(jié)果更換萬古霉素后感染控制；1例患者合并口咽炎并反復(fù)發(fā)熱，經(jīng)頭孢哌酮舒巴坦+左氧氟沙星抗感染治療3 d后仍反復(fù)發(fā)熱，予更換美羅培南后感染控制。

2.4 發(fā)生和未發(fā)生感染者中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)間比較

發(fā)生感染的23例患者中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間為(3.52±2.15)d，未發(fā)生感染的50例患者中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)間為(2.64±1.45)d，發(fā)生感染者中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)間顯著長于未發(fā)生感染者，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)t檢驗(yàn)，兩者中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.058，P=0.043)。

3 討論

由于高強(qiáng)度的化療，NHL患者化療后骨髓抑制發(fā)生率較高，骨髓抑制期中性粒細(xì)胞缺乏可導(dǎo)致機(jī)體吞噬功能減弱，T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞抗原反應(yīng)減弱，免疫功能異常，使得機(jī)體對各種病原菌的防御能力減弱，從而導(dǎo)致感染發(fā)生，因此該類患者是并發(fā)醫(yī)院感染的高危人群[7-8]。臨床上，感染發(fā)生早期的癥狀和體征并不典型，這給其早期診斷和治療帶來較大困難，另外還可能存在合并感染的情況，且病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較差[9]。

本研究中，有31.5%的患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏期發(fā)生了感染，其中以肺部感染和口咽部感染最為多見，考慮其原因?yàn)椋毫＜?xì)胞缺乏期患者對各種病原菌防御能力下降，容易通過呼吸道病原菌的呼吸道傳播吸入、誤吸、口腔及上呼吸道定植菌的微量吸入、非呼吸道穿透傷和菌血癥等方式感染肺部，化療后受損的口咽部黏膜常在此期間出現(xiàn)定植菌中致病菌大量繁殖及經(jīng)口攝入的致病菌致病，從而出現(xiàn)口咽部感染。說明本院NHL患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏期發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)不容樂觀，尤其應(yīng)當(dāng)注意肺部和口咽部感染的發(fā)生，對于出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏者應(yīng)該注意與其他感染病患隔離，注意保暖及保持口腔清潔，對于有反復(fù)發(fā)熱無法明確感染灶或合并有氣促、咳嗽的患者應(yīng)該盡早完善胸部CT檢查，對于有口咽部疼痛的患者應(yīng)注意局部查體及咽拭子培養(yǎng)并及時(shí)給予干預(yù)。

對于治療和轉(zhuǎn)歸的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，23例發(fā)生感染的患者中治愈22例，感染治療有效率為95.7%，說明大部分患者通過經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療是有效的。因此對于化療后中性粒細(xì)胞缺乏期的NHL患者，如果出現(xiàn)發(fā)熱或其他疑似感染的相關(guān)癥狀，如咳嗽、咳痰、腹瀉、腹痛、氣促、口咽部疼痛等，應(yīng)當(dāng)及時(shí)給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染處理。對于低?；颊?，可考慮單獨(dú)口服環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、阿莫西林-克拉維酸[10]。對于高?；颊?，則應(yīng)當(dāng)對其耐藥危險(xiǎn)因素、當(dāng)?shù)夭≡湍退幜餍胁W(xué)數(shù)據(jù)、疾病復(fù)雜性等進(jìn)行個(gè)體化評估，病情相對較輕者給予升階梯策略，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢菌素等廣譜抗菌藥物[11]，以降低細(xì)菌耐藥率，對于病情較重者給予降階梯策略，以早期預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生；另外，高?；颊哽o脈給藥時(shí)應(yīng)給予廣譜抗菌藥物，且必須覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌。在經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物后，如果患者的感染癥狀未能控制，則應(yīng)及時(shí)依據(jù)危險(xiǎn)分層、病原菌種類及患者對初始抗感染的應(yīng)答情況等進(jìn)行綜合評估，并調(diào)整抗感染治療方案。

本研究中1例患者出院后未復(fù)查血常規(guī)，出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏未及時(shí)發(fā)現(xiàn)，因胸悶、氣促入院，住院后給予積極升白細(xì)胞、血小板治療，入院第2天患者出現(xiàn)高熱，予亞胺培南西司他丁抗感染治療后未緩解并出現(xiàn)呼吸困難、血壓血氧進(jìn)行性下降導(dǎo)致死亡，病原菌為肺炎克雷伯菌肺炎亞種；此患者住院時(shí)間僅僅為1 d，住院后積極處理仍未改變患者結(jié)局，這可警示醫(yī)務(wù)工作者，對NHL患者化療后骨髓抑制期應(yīng)加強(qiáng)對患者出院后的管理，注意監(jiān)測血常規(guī)，早期識別粒細(xì)胞缺乏并感染患者及時(shí)施以合理的治療尤為重要。另外，有研究顯示[12-13]，中性粒細(xì)胞缺乏程度和缺乏時(shí)間是化療后中性粒細(xì)胞缺乏期醫(yī)院感染發(fā)生的重要因素。本研究中發(fā)生感染者中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間長于未發(fā)生感染者，這一結(jié)果說明，NHL患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間越長，發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)可能越大，這是由于細(xì)胞毒藥物，如環(huán)磷酰胺、長春新堿等具有顯著的免疫抑制作用，可殺傷中性粒細(xì)胞并抑制其增殖過程，從而干擾人體免疫因子的正常生成，導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂，免疫功能顯著下降，使機(jī)體極易受到外界不良刺激的侵害，引發(fā)感染，而且患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏的時(shí)間越長，機(jī)體免疫功能下降越為明顯，發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)就越大。因此，縮短中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間，積極治療化療后骨髓抑制也極其重要，粒細(xì)胞刺激因子的使用可刺激粒細(xì)胞增生，有效減少中性粒細(xì)胞缺乏的程度和縮短其持續(xù)的時(shí)間，從而降低感染發(fā)生率，因此在臨床中應(yīng)當(dāng)注意對粒細(xì)胞刺激因子的合理使用[14-15]。

綜上所述，NHL患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏期感染發(fā)生率較高，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密觀察其臨床癥狀和體征，并及時(shí)監(jiān)測相關(guān)感染指標(biāo)，盡可能在早期發(fā)現(xiàn)感染征兆，并施以合理的抗感染處理，對于部分高?；颊呖赡苄枰鶕?jù)經(jīng)驗(yàn)給予預(yù)防性抗感染治療，以預(yù)防不良結(jié)局的發(fā)生。