慢性創(chuàng)面的治療進(jìn)展

蘇龍輝 范少勇 雙峰

（1 江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院2018 級研究生 南昌330004；2 江西省南昌市洪都中醫(yī)院 南昌330006；3 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇八醫(yī)院 江西南昌330002）

慢性創(chuàng)面通常是指由各種原因形成的創(chuàng)面經(jīng)規(guī)范治療超過4 周仍未愈合，或無愈合傾向，包括創(chuàng)傷性潰瘍、糖尿病潰瘍、壓瘡、下肢靜脈潰瘍、放射性潰瘍等[1]。2011 年有研究報道，我國慢性創(chuàng)面患者占全部住院患者的1.7‰，主要發(fā)病原因是創(chuàng)傷和糖尿病，平均住院21 d，平均治療費(fèi)用12 227.0 元人民幣。當(dāng)今我國工業(yè)化、人口老齡化使各類創(chuàng)傷和老年病導(dǎo)致的慢性創(chuàng)面患者不斷增多，慢性創(chuàng)面已成為臨床工作中常見的問題。慢性創(chuàng)面形成的原因多種，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，早有學(xué)者提出對其進(jìn)行專科治療。2019 年12 月3 日，國家衛(wèi)建委發(fā)布通知，提出創(chuàng)建創(chuàng)面修復(fù)科，對慢性創(chuàng)面進(jìn)行集中規(guī)范治療，更突出了慢性創(chuàng)面治療的重要性與專業(yè)性。本文對近年來慢性創(chuàng)面的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述?，F(xiàn)報道如下：

1 慢性創(chuàng)面難愈機(jī)制

創(chuàng)面修復(fù)要經(jīng)過炎癥期、增生期、塑形期3 個有序過程。各類局部或全身因素延長了創(chuàng)面修復(fù)的炎癥期和增生期，致使慢性創(chuàng)面產(chǎn)生。其原因主要有感染、細(xì)菌生物膜、糖尿病、微循環(huán)破壞、缺氧、生長因子缺乏及組織生長因子受體活性下調(diào)、營養(yǎng)不良等。研究表明，慢性創(chuàng)面有94.4%存在感染，感染介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可直接導(dǎo)致創(chuàng)面炎癥期延長。創(chuàng)面細(xì)菌憑借其胞外多聚物介導(dǎo)的表面附著作用牢固地附著于創(chuàng)面上，并可依靠胞外多聚物的屏障作用，對抗抗生素及免疫系統(tǒng)的打擊。細(xì)菌進(jìn)一步增殖、聚集，形成成熟的生物膜菌落[2]，導(dǎo)致創(chuàng)面治療過程中抗感染失效，創(chuàng)面混合感染，細(xì)菌耐藥[3]。各類慢性創(chuàng)面的微循環(huán)障礙會導(dǎo)致創(chuàng)面供血供氧不足，組織代謝異常，嚴(yán)重影響創(chuàng)面有序修復(fù)。微循環(huán)障礙也阻礙了細(xì)胞去分化作用的發(fā)揮，創(chuàng)面細(xì)胞的有絲分裂活性降低，細(xì)胞外基質(zhì)合成不足，造成創(chuàng)面延遲愈合。同時，創(chuàng)面生長因子合成和供給不足及創(chuàng)面組織細(xì)胞生長因子受體活性下降，會導(dǎo)致創(chuàng)面修復(fù)細(xì)胞的增殖和遷移障礙，創(chuàng)面主動愈合受限。

2 慢性創(chuàng)面的治療理念

2008 年，付小兵院士主持的中國人體表創(chuàng)面流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，我國急性創(chuàng)面的發(fā)生率由67.5%下降至22.8%，而糖尿病創(chuàng)面發(fā)生率由4.9%上升至33.3%[4]，這表明患病群體正由創(chuàng)傷型向疾病型轉(zhuǎn)變[5]。鑒于慢性創(chuàng)面錯綜復(fù)雜的形成機(jī)制，單一的治療手段與治療機(jī)制已經(jīng)不能完全適用于臨床，這要求我們既要重視局部創(chuàng)面治療，也要重視造成創(chuàng)面的原發(fā)疾病及影響創(chuàng)面愈合的伴隨疾病的治療。2000 年，F(xiàn)alanga[6]闡述了“創(chuàng)面床準(zhǔn)備”的概念，即消除或改善影響創(chuàng)面快速愈合的全身和局部因素，調(diào)整慢性創(chuàng)面的分子環(huán)境，讓其轉(zhuǎn)變?yōu)閷χ委熡蟹磻?yīng)的創(chuàng)面，使之恢復(fù)或接近創(chuàng)面的正常愈合過程。在此之后，Schultz 等[7]提出了創(chuàng)面床準(zhǔn)備的“TIME”原則，即通過徹底清創(chuàng)，控制感染，保持合適濕度及去除再上皮化受損的創(chuàng)緣皮膚來恢復(fù)創(chuàng)面的有序愈合?！癟IME”原則對慢性創(chuàng)面的治療具有指導(dǎo)意義。

3 慢性創(chuàng)面的治療

3.1 整體治療 在慢性創(chuàng)面的治療過程中，整體與局部的關(guān)系難以割舍。慢性創(chuàng)面的整體治療目的在于消除或改善影響創(chuàng)面有序愈合的全身因素，恢復(fù)有益于創(chuàng)面愈合的整體環(huán)境，以達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面正常愈合的目的。如糖尿病患者因創(chuàng)面高糖及糖基化產(chǎn)物蓄積、生長因子糖基化等原因使創(chuàng)面經(jīng)久難愈，因此，治療該類患者調(diào)控血糖至關(guān)重要。創(chuàng)面外露及創(chuàng)面修復(fù)將消耗機(jī)體大量能量，易加重甚至導(dǎo)致營養(yǎng)不良，應(yīng)注重營養(yǎng)支持。吸煙、飲酒等不良嗜好也會影響慢性創(chuàng)面的愈合，應(yīng)勸導(dǎo)患者保持良好的生活習(xí)慣。慢性創(chuàng)面嚴(yán)重影響患者心理健康，心理治療的介入與醫(yī)護(hù)人員的情感安撫可為慢性創(chuàng)面的治療帶來益處。

3.2 清創(chuàng)治療 清創(chuàng)是慢性創(chuàng)面最基本的治療方法，多種其他治療手段也把充分清創(chuàng)作為治療基礎(chǔ)，目前，清創(chuàng)治療可分為物理清創(chuàng)、化學(xué)清創(chuàng)和生物清創(chuàng)三大類。以往的物理清創(chuàng)方法，有銳器清創(chuàng)術(shù)及脈沖沖洗技術(shù)等，在此不做闡述。新型的物理清創(chuàng)方法有超聲清創(chuàng)、水刀清創(chuàng)等技術(shù)。超聲清創(chuàng)時，超聲波在水中進(jìn)行能量傳輸產(chǎn)生空化泡，當(dāng)聲壓達(dá)到一定值，超聲空化泡破裂，破裂產(chǎn)生的微射流和強(qiáng)大的壓力不但能去除創(chuàng)面污染物及壞死組織，還能破壞細(xì)菌生物膜，去除各類微生物，這被稱為超聲波的“空化效應(yīng)”[8]。有文獻(xiàn)報道，慢性創(chuàng)面運(yùn)用超聲清創(chuàng)后細(xì)菌清除率高達(dá)90.48%[9]。水刀清創(chuàng)技術(shù)是應(yīng)用超音速細(xì)孔徑的高壓水流產(chǎn)生的削切力及高速水流附近產(chǎn)生的低壓吸引作用對創(chuàng)面進(jìn)行清理。水刀清創(chuàng)時，將生理鹽水加壓后通過0.14 mm 孔徑射出水流，速度可達(dá)440 m/s，高速水流周圍產(chǎn)生低壓吸引作用（文丘里效應(yīng)），經(jīng)水刀切削掉的壞死組織和細(xì)菌等微生物可被低壓吸離創(chuàng)面。有研究報道，在感染性創(chuàng)面治療中，水刀清創(chuàng)較傳統(tǒng)銳器清創(chuàng)、脈沖沖洗清創(chuàng)更具優(yōu)勢[10]?；瘜W(xué)清創(chuàng)技術(shù)是以生物酶作為媒介進(jìn)行清創(chuàng)，生物酶作用于創(chuàng)面可迅速分解變性蛋白質(zhì)，從而清除創(chuàng)面壞死或失活組織。生物清創(chuàng)技術(shù)是利用無菌蛆蟲吞噬壞死組織、膿性分泌物及病原體的方法進(jìn)行清創(chuàng)，目前主要應(yīng)用絲光綠蠅的幼蟲進(jìn)行?，F(xiàn)代報道蛆蟲清創(chuàng)還能分泌抗菌物質(zhì)及蛋白水解酶而達(dá)到清創(chuàng)目的[11]。由于各種慢性創(chuàng)面情況各異，臨床醫(yī)生常常采用多種方式進(jìn)行聯(lián)合清創(chuàng)。

3.3 負(fù)壓傷口治療（NPWT） NPWT 技術(shù)興起于20世紀(jì)80 年代，由美國維克森林醫(yī)學(xué)院首先開始研究。1993 年德國烏爾姆大學(xué)的Fleischman 博士首次應(yīng)用NPWT 技術(shù)于開放性骨折軟組織損傷創(chuàng)面的治療中。NPWT 技術(shù)主要包括真空輔助閉合器（VAC）技術(shù)和負(fù)壓封閉引流（VSD）技術(shù)兩大類。NPWT 裝置主要由醫(yī)用泡沫敷料、引流管、生物膜、負(fù)壓源等組成，共同發(fā)揮創(chuàng)面覆蓋隔絕、創(chuàng)面引流潔凈、創(chuàng)面血運(yùn)增強(qiáng)、創(chuàng)面水腫消除等作用[12～13]。另外，負(fù)壓吸引產(chǎn)生的機(jī)械牽拉作用可同時促進(jìn)組織細(xì)胞應(yīng)力再生。VAC 與VSD 均具有顯著促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用[14]，主要區(qū)別在于，VAC 采用的負(fù)壓泵所產(chǎn)生的間歇負(fù)壓使正負(fù)壓交替作用于創(chuàng)面，VSD 采用中心負(fù)壓產(chǎn)生的持續(xù)負(fù)壓作用于創(chuàng)面。臨床中，NPWT 技術(shù)常常聯(lián)合其他技術(shù)來治療慢性創(chuàng)面。研究表明，NPWT 技術(shù)聯(lián)合局部氧療[15]、人工真皮、富血小板血漿[16]、皮膚牽張技術(shù)[17]均取得了良好效果。

3.4 皮膚牽張治療 著名的Ilizarov 張力-應(yīng)力法則已被人們所熟知，皮膚、骨骼等活體生物組織被緩慢適度牽拉后產(chǎn)生的適度張力可刺激組織生長[18]。正常狀態(tài)下，皮膚膠原纖維卷曲，呈無序排列，持續(xù)牽拉作用下，膠原纖維變直，相互平行，呈定向排列，隨著定向排列的膠原纖維增多，皮膚也逐漸延長。在固定張力作用下，皮膚在一定范圍內(nèi)逐漸延長而不回縮至原位，稱為機(jī)械性蠕變；皮膚被拉長至一定長度后，維持皮膚長度的拉力會隨時間的推移而逐漸下降，稱為應(yīng)力性松弛；機(jī)械性蠕變和應(yīng)力性松弛也被稱為皮膚的黏彈性。皮膚牽張治療正是利用Ilizarov 張力-應(yīng)力法則及皮膚的黏彈特性，通過牽拉創(chuàng)周正常皮膚，使其應(yīng)力生長，創(chuàng)口逐漸合攏，最終在低張力下關(guān)閉創(chuàng)面。皮膚牽張閉合裝置主要有拉桿式皮膚牽張閉合器、托式皮膚牽張閉合器（TRS）及臨床醫(yī)生自制的簡易皮膚牽張閉合器，各類器械均取得較好的效果。其中TRS 為聚丙烯材料制成，每組TRS 由2 塊粘貼板和1 張牽張條組成，粘貼板上帶有膠水，可直接粘貼在皮膚上，粘貼板兩側(cè)及尾部均帶有圓形小孔，可使用縫線或皮釘將皮膚與粘貼板固定牢靠。粘貼板的頭端有一鎖定卡扣，用于鎖定牽張條。牽張條頭端帶有一阻擋扣，體部帶齒，尾端稍窄，利于安裝與牽拉。TRS 與自制簡易皮膚牽張閉合器相比，更具操作性和安全性。與拉桿式皮膚牽張閉合器相比，體積更小，安裝更便利，固定更妥當(dāng)，皮膚損害小，且有張力保護(hù)裝置。

3.5 生長因子治療 生長因子是對生物的生長發(fā)育有調(diào)節(jié)作用的多肽或蛋白質(zhì)，其存在于生物體內(nèi)，通過各種作用機(jī)制調(diào)節(jié)并維持生物體的正常功能。慢性創(chuàng)面由于局部感染、微循環(huán)障礙、創(chuàng)面糖基化產(chǎn)物蓄積等原因，內(nèi)源性生長因子缺乏，組織細(xì)胞生長因子受體活性下降，導(dǎo)致創(chuàng)面愈合緩慢。與創(chuàng)面修復(fù)密切相關(guān)的生長因子包括表皮細(xì)胞生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板源性生長因子等。臨床中通過將此類生長因子制備成生長因子溶液噴霧、軟膏、注射劑、凝膠[19]等作用于創(chuàng)面，可增加局部創(chuàng)面生長因子的含量，上調(diào)組織修復(fù)細(xì)胞生長因子受體對生長因子的敏感性，發(fā)揮生長因子促進(jìn)修復(fù)細(xì)胞增殖作用，并可利用其趨化作用趨化炎癥介質(zhì)和組織修復(fù)細(xì)胞參與到創(chuàng)面修復(fù)過程中來。表皮細(xì)胞生長因子還具有一定的抗感染作用，對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌均有抗菌作用[20]。堿性成纖維細(xì)胞生長因子和重組人表皮細(xì)胞生長因子可顯著增加組織中毛細(xì)血管數(shù)量，促進(jìn)再上皮化的表皮細(xì)胞增殖。各類生長因子的合理使用可縮短3～4 d 創(chuàng)面愈合時間。

3.6 富血小板血漿（PRP）治療 PRP 是自體血經(jīng)梯度離心分離得到的血小板濃縮物，PRP 血小板含量是全血血小板含量的4～5 倍[21]。PRP 的制備方法較多，臨床常根據(jù)離心的次數(shù)進(jìn)行分類，目前并未判定最優(yōu)制備方法。PRP 主要含有血小板、白細(xì)胞、纖維蛋白三種血液成分。血小板激活后通過脫顆粒作用釋放各類生長因子，促進(jìn)微血管再生，加速創(chuàng)面修復(fù)細(xì)胞增殖分化。纖維蛋白是良好的生物支架，可以覆蓋、收縮創(chuàng)面，有利于創(chuàng)面周圍修復(fù)細(xì)胞向創(chuàng)面中心遷徙[22]。目前，對于PRP 中白細(xì)胞是否在慢性創(chuàng)面修復(fù)中發(fā)揮抗感染作用仍然存在爭議，但PRP 促進(jìn)各類慢性創(chuàng)面的修復(fù)作用得到了眾多學(xué)者的肯定[23～24]。

3.7 氧療 Gordillo 等在2003 年首次報道血管斷裂面的低氧血癥是傷口愈合緩慢的重要原因[25]。有學(xué)者指出，最終能改善局部創(chuàng)面缺血、缺氧的方法都應(yīng)該有利于創(chuàng)面的修復(fù)。慢性創(chuàng)面的氧療方法包括高壓氧療和局部氧療。高壓氧療是指患者在＞1 個大氣壓的環(huán)境下吸入純氧，增加血液和局部組織的氧分壓，從而改善局部缺氧。有研究表明，與單純使用常規(guī)傷口護(hù)理相比，高壓氧療對糖尿病足潰瘍的愈合作用顯著[26]。局部氧療形式較多，包括局部氧氣治療（TOT）、釋氧輔料治療、含氧溶液治療等[27]。TOT 的運(yùn)用較為普遍，可直接增加創(chuàng)面的氧含量，糾正細(xì)胞的低氧分壓，有助于氧氣的彌散及組織恢復(fù)有氧代謝功能，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。目前，TOT 技術(shù)常常聯(lián)合NPWT 技術(shù)用于治療慢性創(chuàng)面，兩者聯(lián)合可共同發(fā)揮創(chuàng)面供血、供氧及清潔作用，治療效果顯著[28]。

3.8 銀離子敷料治療 慢性創(chuàng)面感染率高達(dá)94.4%，多形成細(xì)菌生物膜，抗生素的運(yùn)用易產(chǎn)生耐藥。銀離子敷料運(yùn)用于創(chuàng)面可發(fā)揮抗菌抑菌作用，且不易產(chǎn)生耐藥性。銀離子可破壞細(xì)菌生物膜，損傷細(xì)菌細(xì)胞壁，增加細(xì)胞通透性，并富集于微生物的細(xì)胞內(nèi)，與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和脫氧核糖核酸（DNA）相互作用，破壞微生物細(xì)胞遺傳物質(zhì)，中斷細(xì)胞信號傳導(dǎo)，從而發(fā)揮抗菌、抑菌作用[29]。納米銀微粒敷料較普通銀微粒敷料具有更高的溶解性和更持續(xù)的釋藥性能，目前臨床運(yùn)用廣泛。也有學(xué)者表明，目前對銀離子敷料毒性的研究較少，不應(yīng)鼓勵長期或反復(fù)使用，以避免潛在的毒性累積[30]。

3.9 皮膚替代物治療 近年來，皮膚替代物發(fā)展迅猛，包括體外培養(yǎng)自體或同種異體皮片、同種或異種真皮、人工合成真皮支架及混合皮膚替代物等。目前，人工真皮（皮耐克）技術(shù)較為成熟，臨床運(yùn)用較多。皮耐克具有雙層結(jié)構(gòu)，其上層為聚酯纖維膜組成的硅膠膜，具有良好的覆蓋、防菌、保濕作用，下層為無末端豬膠原蛋白組成的生物支架，具有良好的生物相容性，可誘導(dǎo)新生毛細(xì)血管及纖維母細(xì)胞有序長入[31～32]。對于較小創(chuàng)面，皮耐克可直接促其愈合；對于較大創(chuàng)面，聯(lián)合植皮也可提高皮片成活率。

3.10 橫向骨搬運(yùn)治療 橫向骨搬運(yùn)技術(shù)是以Ilizarov 張力-應(yīng)力法則為理論指導(dǎo)，通過對創(chuàng)面近端骨骼開窗，緩慢并反復(fù)對開創(chuàng)骨塊施加橫向牽拉力，刺激血管再生，重建遠(yuǎn)端循環(huán)，恢復(fù)或增強(qiáng)遠(yuǎn)端創(chuàng)面血液供應(yīng)，達(dá)到促愈合作用[33]。目前主要用于四肢遠(yuǎn)端慢性創(chuàng)面，特別是在糖尿病足的治療中取得了良好的效果[34]。

3.11 血管再通介入治療 血管再通介入技術(shù)能運(yùn)用于慢性創(chuàng)面的治療離不開影像技術(shù)與介入技術(shù)的發(fā)展。目前國外有研究報道，血管介入治療糖尿病足取得了良好的效果。但由于介入治療費(fèi)用高，創(chuàng)面治療涉及血管復(fù)雜，術(shù)后需長期進(jìn)行抗凝、抗血小板治療，臨床運(yùn)用較少。

3.12 基因治療 基因治療是通過將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入特定細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)入基因表達(dá)，以達(dá)到基因替代、修正、添加及增強(qiáng)作用，最終治療疾病。由于上皮與真皮細(xì)胞易獲取、易培養(yǎng)、易轉(zhuǎn)染基因、易回植，所以基因治療技術(shù)適用于創(chuàng)面的修復(fù)。生長因子加速創(chuàng)面修復(fù)的作用明顯，因此，創(chuàng)面皮膚的基因治療主要將生長因子基因?qū)氲匠衫w維細(xì)胞等組織修復(fù)細(xì)胞中，增強(qiáng)生長因子基因在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)，從而發(fā)揮創(chuàng)面修復(fù)的作用。但由于基因治療存在安全性和臨床操作性不足等問題，目前主要處于實(shí)驗(yàn)室研究階段?；蛑委熂夹g(shù)運(yùn)用于臨床還需要一定時間，但基因治療技術(shù)的快速發(fā)展，或?qū)閯?chuàng)面治療帶來顛覆性突破。

3.13 干細(xì)胞移植治療 近年來，干細(xì)胞治療技術(shù)發(fā)展較快，運(yùn)用于慢性創(chuàng)面的干細(xì)胞主要有胚胎干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞等[35]。其中脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞具有較高的自我更新和多向分化能力，采集便利，易于分離培養(yǎng)，移植安全，可通過減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管新生和肉芽組織形成，加快上皮化而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

3.14 人工光源治療 人工光源治療是利用人工光源產(chǎn)生的各種光能輻射、光化學(xué)反應(yīng)促進(jìn)創(chuàng)面愈合。用于創(chuàng)面治療的人工光源主要包括紅外光、紅光、紫外光、激光等。紅外光與紅光產(chǎn)熱性較強(qiáng)，可增加局部組織溫度，改善局部血循環(huán)，促進(jìn)組織消腫，減少分泌物，有利于局部炎癥的控制。紫外光波長短，組織穿透性強(qiáng)，光化學(xué)作用明顯，具有顯著的殺菌作用。激光可用于創(chuàng)面美容，能減輕瘢痕反應(yīng)，減少創(chuàng)面修復(fù)后色素沉著，為創(chuàng)面的完美修復(fù)提供支持。

3.15 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)將慢性創(chuàng)面歸于“瘡瘍”范疇，中醫(yī)治療慢性創(chuàng)面具有獨(dú)特的方法和理論，包括內(nèi)治法與外治法。內(nèi)治法以“消、托、補(bǔ)”為治療總則進(jìn)行辨證論治，初期清熱解毒，中期托毒外出，后期益氣活血。外治法以陰陽為綱，陽證初期清熱解毒，陰證初期回陽活絡(luò)，中期透毒排膿，后期去腐生肌。生肌玉紅膏是中醫(yī)治療慢性創(chuàng)面的常用方藥，以紫草、白芷、當(dāng)歸、血竭、甘草、輕粉等組方制成軟膏，功效活血祛腐，解毒鎮(zhèn)痛，潤膚生肌[36]?，F(xiàn)代研究證實(shí)其具有解除創(chuàng)面微血管痙攣、改善局部血運(yùn)、加快創(chuàng)面新陳代謝、促進(jìn)肉芽組織生長等作用，且該藥對多種致病菌有良好的抑制作用[37]。有學(xué)者報道，生肌玉紅膏還可提高糖尿病足創(chuàng)面組織內(nèi)血小板衍生生長因子受體-α 的表達(dá)，治療效果顯著[38]。

4 展望

近年來，由于慢性創(chuàng)面治療技術(shù)快速發(fā)展，治療效果逐步提高，患者的期望值也逐漸提高。大多慢性創(chuàng)面患者期望迅速修復(fù)、質(zhì)量修復(fù)、完美修復(fù)，更加重視創(chuàng)面修復(fù)后的功能完整與形態(tài)美觀，甚至越來越多慢性創(chuàng)面患者希望創(chuàng)面修復(fù)后與原本解剖和功能一致，這也為慢性創(chuàng)面的臨床治療提出了新的要求，對慢性創(chuàng)面的治療也將向快速化、美觀化發(fā)展。