基于大環(huán)化合物的刺激響應(yīng)組裝體的研究進(jìn)展

何祖政，謝冰倩，劉 慧

武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢430205

在過(guò)去的10年中，刺激響應(yīng)超分子組裝體成為超分子化學(xué)領(lǐng)域中主要的研究?jī)?nèi)容之一。通常使用冠醚［1］、環(huán)糊精［2］、杯芳烴［3］、葫蘆脲［4］和柱芳烴［5］這五類大環(huán)化合物作為構(gòu)建超分子組裝體的主體。大環(huán)主體具有獨(dú)特的空腔和優(yōu)異的宿主能力［6-7］，使其有利于構(gòu)建刺激響應(yīng)性超分子組裝體［8-9］。

超分子組裝體由兩種以上分子通過(guò)各種非共價(jià)鍵結(jié)合，例如氫鍵、靜電作用、π-π堆積、配位鍵、疏水作用和電荷轉(zhuǎn)移作用等。由于非共價(jià)鍵的動(dòng)態(tài)和可逆性，使得這些分子的組裝和拆卸是動(dòng)態(tài)的和可逆的。通過(guò)非共價(jià)相互作用，分子自組裝形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。通過(guò)各種刺激（如光［10-12］、熱［13］、電［14］和pH［15］等）超分子組裝體的結(jié)構(gòu)可以改變，并且在某些情況下，使用另一種刺激恢復(fù)到它們的原始結(jié)構(gòu)［16］。

刺激響應(yīng)超分子組裝體的應(yīng)用領(lǐng)域主要包括納米技術(shù)［17-18］、功能材料［19-20］、藥物轉(zhuǎn)遞［21-22］和傳感器［23-24］等。本文主要介紹了近年來(lái)基于大環(huán)化合物的刺激響應(yīng)超分子組裝體的研究進(jìn)展。

1 基于冠醚的超分子組裝體

冠醚，1967年被美國(guó)科學(xué)家Pederson第一次報(bào)道，是第一代超分子主體化合物，它是由幾個(gè)重復(fù)的醚單元組成的環(huán)狀化合物［25］。由于冠醚易合成且具有很好的主客體識(shí)別能力，使其在超分子刺激響應(yīng)組裝中有很大的優(yōu)勢(shì)［26-27］。

酸/堿超分子開關(guān)在模擬生物系統(tǒng)的微觀結(jié)構(gòu)中起重要作用。基于此Cheng等［28］設(shè)計(jì)了一種以冠醚1為主體以堿性N-雜芳族化合物2為客體的酸/堿可控?zé)晒獬肿娱_關(guān)。如圖1所示，1和2之間的自組裝和拆卸過(guò)程可以通過(guò)酸/堿的交替添加來(lái)可逆地控制。同時(shí)，該過(guò)程伴隨著熒光強(qiáng)度的變化。通過(guò)調(diào)節(jié)客體分子來(lái)構(gòu)建基于穴狀配體的外部刺激響應(yīng)組件，為設(shè)計(jì)更復(fù)雜的分子傳感器帶來(lái)了更多機(jī)會(huì)。

圖1基于1和2的酸/堿可控?zé)晒夥肿娱_關(guān)Fig.1 Acid/base-controllable fluorescent molecular switch based on 1 and 2

Yan等［29］根據(jù)冠醚和有機(jī)鉑（Ⅱ）的配位作用設(shè)計(jì)了一種刺激響應(yīng)超分子金屬凝膠，其中，如圖2所示，單體3和4通過(guò)主客體相互作用形成1∶1的聚合物，再加入5之后，由于金屬配位作用，會(huì)形成超分子聚合物網(wǎng)絡(luò)。由于主客體和金屬-配體相互作用的可逆性，這種超分子凝膠顯示出溫度、競(jìng)爭(zhēng)性客體和金屬誘導(dǎo)的凝膠-溶膠轉(zhuǎn)變，為先進(jìn)的功能材料奠定了基礎(chǔ)。

圖2超分子網(wǎng)絡(luò)形成的卡通圖示Fig.2 Cartoon representation of formation of supramolecular network

2 基于環(huán)糊精的超分子組裝體

Villiers在1891年發(fā)現(xiàn)了環(huán)糊精，它是由通過(guò)α-1，4-鍵連接的葡萄糖單元組成的環(huán)狀低聚糖。常見的環(huán)糊精為α、β、γ-CD，分別包含6，7，8個(gè)重復(fù)單元。環(huán)糊精是水溶性化合物，因?yàn)樗鼉啥说牧u基排列在空腔的外側(cè)，而空腔內(nèi)部是疏水微環(huán)境。鑒于此優(yōu)點(diǎn)，環(huán)糊精能夠和各種有機(jī)物在水溶液中形成穩(wěn)定的主客體絡(luò)合物［30-31］。

α-淀粉酶對(duì)環(huán)糊精葡萄糖鍵的生物降解已被開發(fā)為構(gòu)建生物相容性酶響應(yīng)性納米材料的一般方法。Kang等［32］基于主客體相互作用，通過(guò)β-環(huán)糊精和兩親物6之間的絡(luò)合構(gòu)建了淀粉酶響應(yīng)性超分子兩親組裝體。如圖3所示，6可以在溶液中自組裝，形成片狀聚集體，并且由于聚集誘導(dǎo)的猝滅而顯示弱熒光。β-CD的加入導(dǎo)致形成超分子兩親化合物，阻止了6的聚集，并伴隨著熒光增強(qiáng)。加入α-淀粉酶后，降解β-CD，主客體相互作用被破壞，熒光逐漸猝滅，并且猝滅速率與α-淀粉酶濃度呈線性相關(guān)。該方法可用于通過(guò)測(cè)量熒光衰減速率來(lái)估計(jì)淀粉酶的活性。

圖3β-CD誘導(dǎo)的解體和α-淀粉酶恢復(fù)6重組的示意圖Fig.3 Schematic illustration ofβ-CD-induced disassembly andα-amylase-triggered reassembly of 6

Yuan等［33］基于環(huán)糊精和偶氮苯基團(tuán)的主客體相互作用設(shè)計(jì)了由β-環(huán)糊精與乙二醇及甲基丙烯酸酯組成的主體7和由己內(nèi)酯和乙二醇與偶氮苯基團(tuán)組成的客體8。如圖4所示，7和8可以在水溶液中自組裝形成球形膠束，該超分子膠束具有明顯的紫外光，熱和氧化還原響應(yīng)特性。用紫外光或可見光交替照射溶液可以誘導(dǎo)可逆的超分子自組裝和膠束的分解。當(dāng)溶液的溫度升高到高于臨界溶解溫度（lower critical solution temperature，LCST）時(shí)，該膠束變得更小并且彼此聚集。此外，在該膠束中加入DL-二硫蘇糖醇（dithiothreitol，DTT）之后，球形膠束變成不規(guī)則的聚集體。該超分子組裝體系統(tǒng)可能在納米技術(shù)和智能材料領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用。

圖4超分子聚合物的形成、自組裝和三重刺激響應(yīng)示意圖Fig.4 Schematic diagram of formation，self-assembly，and triple stimuli-responses of supramolecular polymer

3 基于杯芳的超分子組裝體

杯芳烴是由美國(guó)科學(xué)家Gutsche在1978年確定結(jié)構(gòu)并命名的，其結(jié)構(gòu)是多個(gè)苯酚單元的鄰位通過(guò)亞甲基橋連形成的環(huán)狀低聚體。杯芳烴作為第三代大環(huán)主體化合物，不僅可以與中性客體分子絡(luò)合，也可以和離子型客體絡(luò)合。并且杯芳烴具有疏水空腔和易于官能化的優(yōu)點(diǎn)，使其被廣泛的應(yīng)用于超分子組裝體［34-35］。

最近，基于酶刺激響應(yīng)的自組裝體成為超分子領(lǐng)域重要的研究方向之一，研究表明這種超分子體系可以制備酶響應(yīng)的藥物傳遞系統(tǒng)。Guo等［36］基于此構(gòu)建了以磺酸杯［4］芳烴9為主體和肉豆蔻酰膽堿作為客體的超分子囊泡。如圖5所示，基于主客體相互作用，杯［4］芳烴9和肉豆蔻酰膽堿可以自組裝形成超分子兩親性囊泡，而加入膽堿酯酶BChE后，肉豆蔻酰膽堿會(huì)被水解，主客體相互作用也被破壞，從而囊泡解離。膽堿酯酶與阿茨海默癥中過(guò)度表達(dá)的蛋白質(zhì)有關(guān)，因此該超分子囊泡有潛力作為遞送阿茨海默癥藥物的載體。

圖5在9不存在和存在下肉豆蔻酰膽堿的兩親性組裝的示意圖Fig.5 Schematic illustration of amphiphilic assemblies of myristoylcholine in absence and presence of 9

超分子水凝膠是一類重要的功能材料，具有高度可變的機(jī)械性能。劉育課題組［37］報(bào)道了一種用磺酸杯［4］芳烴10和聚乙烯醇修飾的紫羅蘭11制備的新型超分子水凝膠。如圖6所示，該超分子水凝膠中疏水尾部指向內(nèi)部，位于膠束外層表面的陰離子杯芳烴腔可以進(jìn)一步結(jié)合客體分子，尤其是聚陽(yáng)離子，導(dǎo)致聚陽(yáng)離子誘導(dǎo)的二級(jí)組件形成三維網(wǎng)絡(luò)，形成的超分子水凝膠顯示出對(duì)多種類刺激的響應(yīng)性，包括熱、離子強(qiáng)度和氧化還原。并且該超分子水凝膠易于制備，使得其具有巨大的潛在價(jià)值。

圖6超分子水凝膠制備的示意圖Fig.6 Schematic representation of preparation of supramolecular hydrogel

4 基于葫蘆脲的超分子組裝體

葫蘆［n］脲（CB［n］，n=5～10）是一種南瓜形的大環(huán)化合物，由若干個(gè)甘脲單元通過(guò)亞甲基橋連在一起。CB［n］具有疏水性空腔和兩個(gè)含羰基的端口，這使得它們可以在水溶性介質(zhì)中與水溶性客體分子形成穩(wěn)定的包合物，更有利于構(gòu)建超分子組裝體［38-39］。

Kulathinte等［40］報(bào)道了一種基于CB［7］分子和胺基己基封端的金納米粒子主客體分子識(shí)別的超分子膠體微膠囊。如圖7所示，該超分子微膠囊能在液-液界面上自組裝形成，其具有疏水性空腔能夠結(jié)合疏水性藥物，同時(shí)金納米膜上可以結(jié)合親水性生物分子。由于超分子主客體相互作用的動(dòng)態(tài)和可逆性質(zhì)，在該體系中加入競(jìng)爭(zhēng)性客體分子（如金剛烷胺）后，能觸發(fā)結(jié)合的藥物釋放。因此，該超分子膠體微膠囊具有新型功能納米材料的潛力。

圖7超分子膠體微膠囊制備的示意圖Fig.7 Schematic diagram of preparation of supramolecular colloidal microcapsules

Mondal等［41］報(bào)道了一種基于CB［8］、紫精衍生物和芳香族氨基酸形成的水溶性三元超分子囊泡。如圖8所示，該超分子囊泡顯示出對(duì)多種外部刺激的響應(yīng)性。在用365 nm的紫外光照射時(shí)，偶氮苯基團(tuán)的反式-順式異構(gòu)化導(dǎo)致三元復(fù)合物的分解并最終導(dǎo)致囊泡解離。之后通過(guò)用420 nm的光照射溶液可以重新形成囊泡。超分子囊泡顯示出對(duì)CB［8］的較強(qiáng)客體（ADA）的反應(yīng)，其取代了CB［8］腔的兩個(gè)客體并因此破壞了囊泡結(jié)構(gòu)。超分子囊泡也響應(yīng)競(jìng)爭(zhēng)性客體，例如2，6-二羥基萘（DHN），它允許保留囊泡結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致肽從囊泡中釋放。該超分子囊泡具有多重刺激響應(yīng)性，已被證明其潛在的藥物遞送功能。

圖8囊泡的形成和對(duì)各種刺激反應(yīng)示意圖Fig.8 Schematic diagram of vesicle formation and responses to various stimuli

5 基于柱芳烴的超分子組裝體

柱芳烴是2008年由日本科學(xué)家Ogoshi合成并命名的，其結(jié)構(gòu)是對(duì)苯二酚由多個(gè)亞甲基對(duì)位橋連而形成的環(huán)狀物，因空間構(gòu)型為柱狀結(jié)構(gòu)而得名。與其他主體大環(huán)化合物相比，柱芳烴易合成和衍生化，并且具有富電子空腔，有利于結(jié)合中性客體和離子型客體［42-43］。這些特點(diǎn)對(duì)其在刺激響應(yīng)超分子組裝體中應(yīng)該有很大的優(yōu)勢(shì)。

通過(guò)有機(jī)分子對(duì)表面進(jìn)行修飾是在表面上引入新功能的有用方法。柱［n］芳烴具有對(duì)稱的管狀結(jié)構(gòu)，適用于表面的功能化。Bi等［44］基于柱芳烴的主客體絡(luò)合作用設(shè)計(jì)了一種溫度響應(yīng)的表面。如圖9所示，首先，他們合成了離子液體修飾的金表面。接觸角由疏水性（132.4±2.3）°降低為親水性（37.4±2.0）°表明金表面與離子液體部分的成功改性。離子液體修飾表面是親水的，但將基底浸入帶有兩個(gè)蒽結(jié)構(gòu)的疏水柱［5］芳烴12的溶液中，離子液體部分進(jìn)入柱［5］芳烴的空腔中，將其轉(zhuǎn)變?yōu)槌杷砻妫?46.2±1.8）°。通過(guò)加熱促使復(fù)合物解離，超疏水表面又可以翻轉(zhuǎn)為親水表面。由于主-客體復(fù)合物可以在室溫下重新形成，通過(guò)冷卻可以將表面可逆地轉(zhuǎn)化回超疏水表面。此熱響應(yīng)主客體相互作用的界面系統(tǒng)可以應(yīng)用于記憶存儲(chǔ)，藥物遞送系統(tǒng)和傳感器。

圖9金表面的溫度響應(yīng)開關(guān)示意圖Fig.9 Schematic diagram of temperature-responsive switch on gold interface

基于柱芳烴的超分子凝膠是一類新型的軟質(zhì)材料，具有潛在的生物價(jià)值。陳磅寬課題組［45］基于柱［5］芳烴和丙烯酸酯官能化單體的共聚合設(shè)計(jì)了一種超分子凝膠。如圖10所示，首先，主體柱［5］芳烴（ATP5）和雙季銨鹽客體（G）通過(guò)主客體互相作用形成超分子交聯(lián)劑（13）。之后，在365 nm下13和單體M通過(guò)紫外引發(fā)劑（I2959）聚合形成超分子凝膠。由于主客體相互作用和共價(jià)化學(xué)鍵，該超分子凝膠具有優(yōu)異的彈性和自愈性。并且該超分子凝膠顯示出對(duì)溫度和pH的雙重響應(yīng)性。在不超過(guò)133℃的幾個(gè)加熱-冷卻循環(huán)中顯示出可逆的凝膠-溶膠轉(zhuǎn)化。在凝膠中加入NaOH溶液會(huì)導(dǎo)致凝膠發(fā)生不可逆的相變。該超分子凝膠在彈性可持續(xù)材料領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用。

圖10制備超分子水凝膠的制備及其刺激性響應(yīng)相變過(guò)程的示意圖Fig.10 Schematic representation of preparation of supramolecular gel and its stimuli-responsive phase transitions

6 結(jié)論

最近的10年，基于大環(huán)化合物的刺激響應(yīng)超分子組裝體領(lǐng)域取得了顯著的進(jìn)展，特別是在功能材料、藥物傳遞、傳感器等方面取得了巨大的成就。冠醚、環(huán)糊精、杯芳烴、葫蘆脲和柱芳烴這些大環(huán)主體在超分子刺激響應(yīng)組裝體中起著至關(guān)重要的作用。主客體相互作用最大的特點(diǎn)就是相互作用是動(dòng)態(tài)的，其作用強(qiáng)度可以通過(guò)設(shè)計(jì)合理的主客體來(lái)調(diào)節(jié)，這一優(yōu)點(diǎn)使超分子自組裝擁有了良好的刺激響應(yīng)性。盡管如此，仍然需要開發(fā)和設(shè)計(jì)更多的基于大環(huán)化合物多功能特性的刺激響應(yīng)組裝體，為生物、化學(xué)和材料等領(lǐng)域的發(fā)展提供更多的幫助。