麻醉與術(shù)后譫妄的相關(guān)性研究進(jìn)展

施丞楠，李秀華，竇學(xué)斌

(1.華北理工大學(xué)，河北 唐山；2.唐山工人醫(yī)院 麻醉一科，河北 唐山)

1 背景

隨著現(xiàn)代醫(yī)療的不斷進(jìn)步，手術(shù)需求量持續(xù)增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年進(jìn)行3億多次外科手術(shù)，涉及的老年患者數(shù)越來(lái)越多，術(shù)后譫妄(Postoperative delirium，POD)又稱術(shù)后精神障礙，隸屬于圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙，是采用手術(shù)治療老年患者的常見(jiàn)并發(fā)癥[1]。常見(jiàn)的圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙包括急性精神錯(cuò)亂和術(shù)后認(rèn)知功能障礙，據(jù)估計(jì)，高齡重癥患者術(shù)后3個(gè)月急性精神錯(cuò)亂的發(fā)生率為26%-53%，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率約為10%，盡管在不同年齡組和接受不同手術(shù)的患者中均觀察到了神經(jīng)認(rèn)知障礙，但年齡、心臟和骨科手術(shù)等特殊手術(shù)種類已成為術(shù)后神經(jīng)并發(fā)癥發(fā)生的公認(rèn)的危險(xiǎn)因素[2]。由于發(fā)病率高，患者可能面臨發(fā)生包括癡呆癥甚至死亡的重大并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，解決POD的發(fā)生是當(dāng)前世界人口老齡化快速增長(zhǎng)所面臨的主要挑戰(zhàn)之一。麻醉作為導(dǎo)致POD發(fā)生重要影響因素，關(guān)于其相關(guān)影響因素與改進(jìn)方法的實(shí)施，已成為現(xiàn)中外學(xué)者研究探討的焦點(diǎn)。

2 影響因素

麻醉導(dǎo)致POD發(fā)生的病理生理機(jī)制尚不清楚，可能與手術(shù)期間使用的麻醉藥物劑量、相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)受損和炎性反應(yīng)有關(guān)。影響患者術(shù)后發(fā)生POD的因素涉及術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后，包括患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、麻醉技術(shù)、麻醉持續(xù)時(shí)間、患者血氧分壓等許多方面，如Hesse[3]等人研究術(shù)中腦電圖(electroencephalography，EEG)模式與麻醉后監(jiān)測(cè)治療室(postanaesthesia care unit，PACU)POD發(fā)生的潛在聯(lián)系以及POD與圍手術(shù)期、再入院和住院時(shí)間的關(guān)系以探討POD相關(guān)的危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入選的626名受試者中125人的PACU妄想檢測(cè)呈陽(yáng)性，單因素分析中年齡、腎功能衰竭和既往神經(jīng)系統(tǒng)疾病與PACU術(shù)后精神障礙相關(guān)，而多變量分析提示麻醉技術(shù)、麻醉持續(xù)時(shí)間、卒中或神經(jīng)退行性疾病病史與POD存在獨(dú)立相關(guān)性；此外，在PACU出現(xiàn)POD的患者再次住院的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=2.17(1.13-4.17))，住院超過(guò)6天的可能性是未出現(xiàn)POD患者的2倍。Cheng[4]等研究探討全麻或深度鎮(zhèn)靜下支氣管鏡介入治療的危險(xiǎn)因素及急性高碳酸血癥是否可能導(dǎo)致POD，觀察結(jié)果顯示，年齡、手術(shù)時(shí)間和氧分壓是POD的獨(dú)立影響因素，而高碳酸血癥則不一定導(dǎo)致POD。越來(lái)越多的證據(jù)表明，由于圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的患者和動(dòng)物模型中都發(fā)現(xiàn)了促炎信號(hào)分子，神經(jīng)炎可能在POD發(fā)生的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，Subramaniyan[5]等研究發(fā)現(xiàn)心臟和非心臟手術(shù)都會(huì)觸發(fā)神經(jīng)元損傷，如阿爾茨海默病生物標(biāo)志物如腦脊液中β-淀粉樣蛋白和神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(intraneuronal neurofibrillary tangles，TAU)在術(shù)后會(huì)發(fā)生變化，較低的腦脊液β-淀粉樣蛋白/TAU比率與圍手術(shù)期出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知障礙的患者有關(guān)；此外，高水平的腦脊液白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)被發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)后認(rèn)知能力的下降，其他促炎標(biāo)記物如C-反應(yīng)蛋白(Creactive protein，CRP)和白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)也與心臟手術(shù)后的認(rèn)知功能下降有關(guān)，這些炎癥標(biāo)志物的變化并不局限于心臟手術(shù)及其相關(guān)特殊方面(例如體外循環(huán)和缺血-再灌注損傷)，在非心臟/非神經(jīng)外科手術(shù)中也可被檢測(cè)到。Kant[6]等人對(duì)POD患者的磁共振成像數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧，發(fā)現(xiàn)POD的發(fā)生與神經(jīng)血管腦部改變有一致聯(lián)系，神經(jīng)血管單位與大腦神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。此外，在患有POD的危重患者中，也可通過(guò)外周動(dòng)脈血壓和評(píng)估血漿生物標(biāo)志物(如S100鈣結(jié)合蛋白B、纖溶酶原激活物抑制物-1和E-選擇素等)的變化觀察到內(nèi)皮功能障礙和微血管通透性受損[7,8]。Forsberg[9]等人采用影像學(xué)評(píng)估圍手術(shù)期神經(jīng)炎與POD的關(guān)系，結(jié)果提示，雖然在術(shù)后觀察到了機(jī)體較強(qiáng)的免疫抑制反應(yīng)，但在一部分POD患者在3個(gè)月檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞激活，說(shuō)明外周和中樞炎癥之間存在一定相互作用，今后研究中仍需要特異性更高的標(biāo)記物來(lái)識(shí)別免疫活性細(xì)胞。

關(guān)于手術(shù)和麻醉如何影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的作用機(jī)理，目前尚不清楚。建立和完善臨床相關(guān)的手術(shù)模型來(lái)研究POD，有助于更好地理解認(rèn)知功能減退的發(fā)病機(jī)制和更嚴(yán)格地評(píng)估不同麻醉藥物、手術(shù)方式、遺傳易感性和并存等因素產(chǎn)生的影響。研究表明，胸部手術(shù)可引發(fā)不同于腹部手術(shù)的廣泛認(rèn)知功能變化，同時(shí)兩者都會(huì)產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的海馬神經(jīng)炎癥(即小膠質(zhì)細(xì)胞激活)[10]，表明不同手術(shù)途徑可能導(dǎo)致不同器官對(duì)損傷的反應(yīng)，需要進(jìn)一步的研究來(lái)分析這些途徑。Hovens[11]等人研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)可能削弱了神經(jīng)元的可塑性，具體表現(xiàn)為海馬神經(jīng)細(xì)胞和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的急性變化，并且此類變化的持續(xù)時(shí)間超過(guò)了一般的炎性反應(yīng)特征，在手術(shù)后數(shù)周仍然可見(jiàn)。衰老是圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，即使是如皮膚切口等小型外科手術(shù)也會(huì)在老年動(dòng)物模型中引發(fā)神經(jīng)炎癥，因此，未來(lái)研究必須系統(tǒng)評(píng)估高齡以及性別差異和其他共同易感性[12-14]。炎癥在POD神經(jīng)元缺損和認(rèn)知能力下降中的作用仍然不確定，除以上分析外還可能與腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1β和高遷移率族蛋白1引起的海馬神經(jīng)炎癥和突觸功能障礙有關(guān)，這些仍需要進(jìn)一步的研究[15]。

3 解決方法

3.1 腦電圖監(jiān)測(cè)

大腦是麻醉的目標(biāo)器官，在心血管手術(shù)中使用EEG或經(jīng)處理的EEG來(lái)指導(dǎo)麻醉給藥，從概念上講可以實(shí)現(xiàn)以患者為中心的精確麻醉，能夠有效避免麻醉不充分造成的創(chuàng)傷性術(shù)中知覺(jué)，并提示最小的必要麻醉劑量。Gaskell[16]等人通過(guò)對(duì)比試驗(yàn)，在麻醉的維持階段將患者分為采用阿爾法功率最大化麻醉滴定策略和避免腦電圖抑制模式的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理2組，在麻醉蘇醒階段將患者分為提前停止揮發(fā)性麻醉并從靜脈輸注異丙酚中蘇醒和僅從揮發(fā)性麻醉蘇醒標(biāo)準(zhǔn)模式相比，對(duì)比患者的麻醉維持和蘇醒階段額葉α振蕩的功率，結(jié)果表明，麻醉滴定到專有指標(biāo)可以有效減少POD的發(fā)生。雙譜指數(shù)(bispectral index，BIS)是利用EEG監(jiān)測(cè)手術(shù)麻醉深度的方法之一，具體為從3個(gè)額顳電極的顯示結(jié)果出發(fā)，使用專有算法得到代表意識(shí)水平的0到100的數(shù)字[17,18]，由于BIS值與從腦電突發(fā)抑制(深度昏迷)到完全清醒的頻譜之間的相關(guān)性通常是不一致的，同時(shí)腦電引導(dǎo)麻醉給藥對(duì)POD發(fā)生率的影響還有待證實(shí)，因此BIS在臨床上的可實(shí)施性仍有爭(zhēng)議。

3.2 麻醉策略改變

全身麻醉(general anesthesia，GA)的原理在于通過(guò)調(diào)節(jié)意識(shí)和神經(jīng)之間的關(guān)聯(lián)作用誘導(dǎo)意識(shí)喪失(loss of consciousness，LOC)，其生理機(jī)制目前仍在研究之中。一些細(xì)胞靶點(diǎn)和神經(jīng)回路在GA誘導(dǎo)的LOC中起著關(guān)鍵作用，包括位于基底前腦、下丘腦和腦干的GABAA受體和上行覺(jué)醒核，如異丙酚和其它一些吸入劑在GA誘導(dǎo)LOC方面一般是通過(guò)GABAA受體促進(jìn)氯離子內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)抑制和LOC[19]。研究表明，幾乎所有臨床上使用的麻醉氣體也可能誘發(fā)反常興奮，這種現(xiàn)象是在誘導(dǎo)昏迷之前氣體在低劑量時(shí)促進(jìn)神經(jīng)元興奮的現(xiàn)象[20]。此外，與GA誘導(dǎo)相關(guān)的劑量相比，作為麻醉劑移除后發(fā)生的被動(dòng)過(guò)程，從GA中蘇醒則與大腦中較低的麻醉劑濃度有關(guān)。因此，麻醉策略的改變包括在可行范圍內(nèi)減少用藥量以及改變麻醉方法2個(gè)方面，如何在安全減少麻醉藥物的劑量的同時(shí)保持對(duì)老年患者的足夠麻醉量，是當(dāng)前麻醉醫(yī)學(xué)面對(duì)的重要難題之一。Sieber[21]等人將200例大于等于65歲的髖部骨折修補(bǔ)術(shù)患者隨機(jī)分為重度麻醉(改良觀察者警覺(jué)/鎮(zhèn)靜評(píng)分(modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation score，OAA/S)0-2級(jí))和 輕 度 麻 醉(OAA/S3-5級(jí))，采用Kaplan-Meier分析、多變量COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型和Logistic回歸分析研究在髖部骨折修補(bǔ)術(shù)脊麻期間限制麻醉劑量是否能影響老年患者POD的發(fā)生率，結(jié)果提示，在腰麻加異丙酚鎮(zhèn)靜的老年髖部骨折手術(shù)患者中，麻醉程度與死亡率或術(shù)后1年內(nèi)恢復(fù)程度無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，為減少POD的發(fā)生，適當(dāng)減少麻醉劑量是可行有效的方法。鹽酸戊乙奎醚(pentanethaquine hydrochloride，PHC)作為一種新型的抗膽堿能藥物在臨床上被廣泛應(yīng)用，Hongyu[22]等研究發(fā)現(xiàn)PHC可能通過(guò)減少促炎細(xì)胞因子的表達(dá)而降低老年患者術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率，但同時(shí)也增加了全麻下胸腔鏡手術(shù)老年肺癌患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙和術(shù)后精神障礙的發(fā)生率。七氟醚具有快速誘導(dǎo)麻醉和快速恢復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，但可能導(dǎo)致POD和蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率提升[23]。Ramroop[24]等對(duì)無(wú)神經(jīng)或精神疾病的非神經(jīng)性手術(shù)成人患者進(jìn)行前瞻性觀察研究，記錄年齡、性別、種族等人口學(xué)資料和臨床資料，包括手術(shù)狀況、插管嘗試次數(shù)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中低血壓、使用的藥物、術(shù)后疼痛、搶救止痛和是否有導(dǎo)尿管，采用護(hù)理妄想量表(Nursing Delirium Scale，NuDESC)測(cè) 量POD強(qiáng) 度，結(jié) 果 顯 示，使 用七氟醚麻醉的成人患者POD的發(fā)生率高達(dá)11.8%，當(dāng)中高齡(大于65歲)、急診手術(shù)(P=0.04)、非洲人種(P=0.01)、手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)(P=0.007)和插管次數(shù)(P=0.001)等因素與POD的發(fā)生顯著相關(guān)，性別、飲酒和濫用藥物史、外科手術(shù)類型等因素對(duì)POD的發(fā)生無(wú)影響。Hao[25]等研究分析了超前鎮(zhèn)痛對(duì)降低老年髖部骨折患者POD的作用，實(shí)驗(yàn)組(n=44)接受超聲引導(dǎo)下連續(xù)髂筋膜室阻滯(ultrasound-guided continuous fascia iliaca compartment block，F(xiàn)ICB)進(jìn)行術(shù)前鎮(zhèn)痛，對(duì)照組(n=46)接受假FICB，所有患者均接受腰麻和術(shù)后硬膜外自控鎮(zhèn)痛(postoperative patient controlled epidural analgesia，PCEA)，比較兩組患者術(shù)前術(shù)后疼痛評(píng)分、帕金森病發(fā)生率、阿片類藥物用量的變化，結(jié)果提示，實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)前疼痛程度明顯較低(P＜0.05)，帕金森病發(fā)生率較低(13.9%比35.7%，P=0.018)，且術(shù)前芬太尼的使用量下降。Vlisides[26]等人研究術(shù)后接受硬膜外麻醉的外科(胃腸道、肝膽胰、婦科和泌尿科)患者與未接受硬膜外麻醉的患者相比出現(xiàn)POD(即任何陽(yáng)性的譫妄篩查、術(shù)后第3天的麻醉后護(hù)理單元)的發(fā)生率，共納入263例患者，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，是否采用硬膜外麻醉與POD發(fā)生率是否下降沒(méi)有獨(dú)立關(guān)系，然而分析隨訪期間評(píng)估結(jié)果顯示，硬膜外麻醉患者經(jīng)歷一次POD的可能性降低了64%(P=0.009)，術(shù)后第1天和術(shù)后第3天硬膜外麻醉組的視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分明顯低于對(duì)照組，術(shù)后第1天，硬膜外麻醉組口服和靜脈注射嗎啡當(dāng)量也顯著降低(降低74%，P＜0.001)，并且采用硬膜外麻醉與睡眠障礙或抑郁癥狀的發(fā)生沒(méi)有顯著相關(guān)性。

3.3 藥物治療

目前，藥物治療POD的作用機(jī)理尚不明確，可能與大腦中促進(jìn)覺(jué)醒和意識(shí)恢復(fù)的神經(jīng)遞質(zhì)通路有關(guān)，例如，AMPK做為一種進(jìn)化上保守的激酶，由Ca2+和/或活性氧(reactive oxygen species，ROS)的增加產(chǎn)生細(xì)胞應(yīng)激激活，AMPK分布于哺乳動(dòng)物的整個(gè)大腦，包括丘腦、下丘腦、紋狀體的神經(jīng)元以及海馬和皮質(zhì)的錐體神經(jīng)元，包括人腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，幾乎所有從覺(jué)醒回路中釋放出來(lái)的促進(jìn)覺(jué)醒和意識(shí)恢復(fù)的神經(jīng)遞質(zhì)都會(huì)激活A(yù)MPK(常見(jiàn)的包括乙酰膽堿、組胺、食欲素-A、多巴胺和去甲腎上腺素等)[27]，常用于誘導(dǎo)人類患者LOC的麻醉藥物(如異丙酚、七氟醚、異氟醚、右美托咪啶、氯胺酮、咪達(dá)唑侖)可能通過(guò)影響AMPK的激活導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生，而一些藥物(如尼古丁、咖啡因、毛喉素、卡巴膽堿等)也會(huì)通過(guò)激活A(yù)MPK影響神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)生率?？蓸?lè)定作為一種α2受體激動(dòng)劑適應(yīng)癥廣泛，包括預(yù)防鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、緩解焦慮、預(yù)方術(shù)后蘇醒期躁動(dòng)等，Afshari[28]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)許多隨機(jī)臨床試驗(yàn)證據(jù)支持在圍手術(shù)期使用可樂(lè)定，可顯著減少POD和使用阿片類藥物導(dǎo)致的寒戰(zhàn)、惡心和嘔吐，但對(duì)于一些特殊適應(yīng)癥和人群，如血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，仍迫切需要高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)證據(jù)支持。Shi[29]等發(fā)現(xiàn)右美托咪啶0.5μg/kg可降低七氟醚麻醉后突發(fā)性精神障礙(emerging delirium，ED)的發(fā)生率。強(qiáng)阿片類藥物和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體拮抗劑可預(yù)防手術(shù)后出現(xiàn)突發(fā)性躁動(dòng)(emergence agitation，EA)，Lee[30]等人采用回顧性分析，根據(jù)書中是否使用過(guò)曲馬多將210例行全麻下鼻腔手術(shù)的成人患者分為2組，對(duì)比結(jié)果顯示，未使用曲馬多患者發(fā)生EA的可能性高于使用曲馬多的患者(50.8% vs 26.9%)，兩組患者的蘇醒時(shí)間、術(shù)后疼痛評(píng)分和不良事件相似，說(shuō)明在成人鼻腔手術(shù)患者中輸注曲馬多可減少七氟醚麻醉后EA的發(fā)生率，而不會(huì)延遲恢復(fù)或增加不良事件的數(shù)量。

4 總結(jié)

POD作為圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的一種，從癥狀和功能上講，包括急性精神錯(cuò)亂和影響更持久的術(shù)后認(rèn)知功能障礙。POD的發(fā)生對(duì)患者手術(shù)后的認(rèn)知領(lǐng)域(如記憶、注意力和注意力)往往產(chǎn)生巨大負(fù)面影響，可能導(dǎo)致面臨癡呆癥甚至死亡等重大并發(fā)癥的發(fā)生。盡管POD已成為老年人手術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，但這些情況的病理生理機(jī)制尚不清楚，可能與手術(shù)期間使用的麻醉藥物劑量、相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)受損和炎性反應(yīng)有關(guān)。目前，臨床上可以通過(guò)EEG監(jiān)測(cè)滴定麻醉用量、改變麻醉策略和采用藥物治療等方法。解決POD發(fā)生率較高的問(wèn)題是當(dāng)前世界人口老齡化快速增長(zhǎng)所面臨的主要挑戰(zhàn)，同時(shí)探索領(lǐng)域廣闊，需要更多和更深入的研究。