系統(tǒng)性硬化癥相關間質(zhì)性肺疾病

趙開婭，唐小葵

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶）

0 引言

在系統(tǒng)性硬化癥(Systemic Sclerosis ，SSc)中，由于纖維化、微血管和免疫途徑之間的相互作用，常出現(xiàn)多系統(tǒng)、多器官受累表現(xiàn)。SSc雖然被認為是一種低發(fā)病率的疾病，但由于非特異性的初始癥狀和一般臨床醫(yī)生在檢測和管理方面的經(jīng)驗不足，導致診斷延誤，從而導致其發(fā)病率和死亡率不相符[1]。2013年，歐洲風濕病聯(lián)盟(EULAR)和美國風濕病學會修訂了SSc的診斷標準，以涵蓋重要免疫學、纖維化和血管特征[2]。與之前的分類標準相比，新標準具有更高的敏感性(91%)和特異性(92%)。一般來說，根據(jù)皮膚受累程度，SSc可分為三個亞組：局限性皮膚型硬皮病(limited cutaneous SSc，lcSSc)、彌漫性皮膚型硬皮病(diffuse cutaneous SSc，dcSSc)，和無皮膚累及的硬皮病[3]。盡管在每個亞群中有不同的內(nèi)部器官受累風險，但間質(zhì)性肺病( interstitial lung disease，ILD)可在所有三種疾病中發(fā)生，并且仍然是發(fā)病率和死亡率的主要原因。歐洲硬皮病試驗和研究(EUSTAR)數(shù)據(jù)庫清楚地表明了這種聯(lián)系，肺纖維化占疾病特異性死亡率的35%，約占總死亡率的20%[4]。本文就系統(tǒng)性硬化癥相關性間質(zhì)性肺病(SSc-ILD)的流行病學、病理生理學、診斷和治療作一綜述。

1 SSc-ILD的流行病學及相關因素

SSc是一種罕見的疾病，發(fā)病率為每年每百萬人10-50例，每百萬人40-340例，且存在明顯地域差異[5]。國內(nèi)尚無對其的多中心、聯(lián)合、隨機對照研究。肺間質(zhì)異常在高分辨率CT(HRCT)中表現(xiàn)明顯，高達90%的SSc患者出現(xiàn)間質(zhì)異常，但只有40%的患者會出現(xiàn)有臨床意義的ILD[6]。ILD可在任何SSc患者中發(fā)生，但在彌漫性皮膚SSc患者、抗Scl-70/抗異構(gòu)酶I抗體患者和無抗著絲粒抗體患者中發(fā)生ILD的風險增加。肺動脈高壓在SSC-ILD患者中很常見，并與高死亡率相關，可能與潛在的SSc或ILD相關，也可能與潛在的SSc-ILD無關[7]。雖然ILD可能在病程的任何時刻發(fā)生，但在SSc早期發(fā)生ILD的風險最大，因此在確診后的頭3年應密切監(jiān)測患者[8,13]。一旦診斷為SSc-ILD，患者的臨床病程變化大，難以預測，對SSc-ILD患者疾病進展的監(jiān)測非常重要，在Distler Oliver等人的研究中，回顧了定義SSc-ILD疾病進展的方法后提出：用力肺活量(FVC)從基線水平下降≥10%，或FVC下降5-9%伴一氧化碳擴散能力下降≥15%代表進展。HRCT中ILD的影像學范圍的增加也代表著疾病進展。非洲裔美國人、高齡、彌漫性皮膚硬化、IL-6、低基線FVC、低基線DLCO、 HRCT上ILD的程度等與疾病進展相關，但對于使用何種診斷工具或監(jiān)測的頻率沒有一致意見[9]。

2 SSc-ILD的病理生理學（主要表現(xiàn)炎癥化和纖維化過程對肺纖維化影響）

SSC-ILD的發(fā)病機制尚不清楚。它被認為與內(nèi)皮細胞、淋巴細胞/單核細胞和成纖維細胞之間的異常相互作用有關，導致成纖維細胞在組織缺氧和血管高反應性的背景下過度產(chǎn)生細胞外基質(zhì)[10]。SSc-ILD被認為是纖維化、自身免疫、炎癥和血管損傷之間相互作用的結(jié)果。最初是肺泡上皮或血管系統(tǒng)的損傷，隨后是免疫系統(tǒng)的異常激活，從而促進成纖維細胞的募集和激活，細胞外基質(zhì)的過度生成，最終由疤痕取代正常的肺結(jié)構(gòu)[11]。SSc-ILD的病理分型可同IIP，2013年美國風濕病學會(ACR)和歐洲呼吸學會重新修訂IIP分類后有以下幾個主要的病理學分型：特發(fā)性肺纖維化(IPF)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、普通性間質(zhì)性肺炎(UIP)、隱源性機化性肺炎(COP)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)等，少見的有淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)等。SSC-ILD 中多數(shù)為NSIP或UIP[12]。SSC-ILD的預后比特發(fā)性肺纖維化好得多[96]，SSCILD中NSIP類型的患者與UIP類型的患者的死亡率相似[13]。

3 SSc-ILD的臨床表現(xiàn)

SSc-ILD典型的臨床癥狀為干咳、胸悶、活動后氣促、呼吸困難、發(fā)紺、雙肺底聽診聞及爆裂音、杵狀指，常合并多系統(tǒng)受累表現(xiàn)如皮膚硬化、手指腫脹、指尖潰瘍、環(huán)狀毛細血管擴張、異常甲襞毛細血管異常、雷諾現(xiàn)象、消化系統(tǒng)癥狀、腎臟危象等[2]。但在疾病的初始階段，相當比例的SSc-ILD患者是無癥狀的。ILD的范圍小至沒有臨床意義的局限性肺部疾病，大至嚴重的肺部纖維化甚至導致呼吸衰竭，取決于ILD的檢測方式[10]。

4 SSc-ILD的常用檢測方式

4.1 血清學

SSc病程的不確定性和潛在嚴重疾病表現(xiàn)的發(fā)展有關。目前最常用的預測病程的預后因素是自身抗體，其中以抗著絲粒(ACA)、抗拓撲異構(gòu)酶(ATA)和抗RNA聚合酶III(ARA)最為普遍，這些自身抗體可在50%以上的SSC患者中檢測到。ATA與DcSSc、ILD和指端潰瘍相關。大約三分之二的抗拓撲異構(gòu)酶-1陽性患者最終發(fā)展為中度到重度ILD。ACA與LcSSc相關，LcSSc通常比DcSSc預后更好。但ACA不是SSc特有的，ACA的存在與較低的炎癥狀態(tài)相關，與LcSSc患者觀察到的較輕的表型一致。多達一半的DcSSc患者最終發(fā)展成嚴重的肺纖維化，lcSSc患者肺纖維化的頻率大約是dcSSc患者的一半。其他不太常見的抗核抗體，如抗U11/U12核糖核蛋白(RNP)抗體或抗Th/抗RNP抗體也與肺纖維化有關。有趣的是，抗著絲?？贵w(ACA)或抗RNA聚合酶III抗體(ARA)的存在似乎與嚴重的肺纖維化呈負相關[13,14]。這些抗體的存在可以幫助臨床醫(yī)生識別不同風險的病例，并加強對呼吸道癥狀的進一步研究。

4.2 肺功能

肺功能對診斷SSc-ILD無特異性。在SSc-ILD中，肺功能在ILD的早期可能是正常的，肺功能正常不能排除SSc-ILD。隨著ILD進展，肺功能表現(xiàn)為彌散功能下降、限制性肺功能障礙、低氧血癥，表現(xiàn)為用力肺活量(FVC)降低，1秒用力呼氣量FVC/FVC比值正常或略有增加。肺一氧化碳彌散量(DLCO)尤其重要，因為它可以評估肺泡和內(nèi)皮之間的間質(zhì)間隙以及肺血管床的完整性，可能是SSC中肺損害惡化的最敏感的檢測[15]。Caron M等人收集SSc-ILD肺功能資料擬尋找評估病情進展的最佳肺功能指標，發(fā)現(xiàn)FVC和DLCO均為SSC-ILD的一種測量手段，直到2010年，對FVC作為終點事件的研究超過了DLCO，但現(xiàn)有證據(jù)并不壓倒性地支持一種肺功能指標作為SSC-ILD的最佳替代標記物[16]。因此，臨床醫(yī)生在評估ILD時，需聯(lián)合患者FVC、FVC1、DLCO以及其他肺功能指標如肺總量等綜合分析。而肺功能因其無創(chuàng)、簡便、可重復等優(yōu)點，其評估在SSc-ILD進展中仍很重要。

4.3 胸部高分辨率CT（HRCT）

胸部HRCT比胸部平片或常規(guī)CT檢查敏感性更高，且具有低采樣和低放射劑量，是重要的非侵入診斷方法，被認為是診斷間質(zhì)性肺病的金標準[17]。SSc-ILD在胸部HRCT上觀察到的最常見的影像類型是非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)。ILD早期在影像學上主要表現(xiàn)為磨玻璃影、其次是小葉間隔增厚、或網(wǎng)狀改變，晚期表現(xiàn)為牽拉性支氣管擴張、囊性改變和明顯的蜂窩狀改變。病變部位通常開始于肺外周、基底部等，逐漸向中央、前部、遠端發(fā)展[18]。確診SSc后，若患者出現(xiàn)咳嗽、氣促、胸悶、呼吸困難等表現(xiàn)應盡早完善胸部HRCT；當臨床上出現(xiàn)有意義的肺功能下降或可能歸因于SSC-ILD的新癥狀出現(xiàn)時，應重復進行HRCT。

當發(fā)現(xiàn)患者有相關SSc臨床表現(xiàn)時應及時完善血清學檢查，明確其是否為SSc。但仍有一部分SSc患者以ILD為唯一首發(fā)表現(xiàn)，SSc-ILD預后比IPF好，故需完善肺功能、胸部HRCT來明確ILD類型，并結(jié)合相關檢查除外CTD，以選擇合適的治療方案。

5 SSc-ILD的診斷

目前尚無診斷SSc-ILD的具體標準。目前多采用風濕科、呼吸科、放射科、檢驗科等多學科聯(lián)合進行SSc-ILD的診斷。首先明確SSc的診斷，根據(jù)2013年，歐洲風濕病聯(lián)盟和美國風濕病學會修訂的SSc的診斷標準進行診斷[2]。確診IDL時，需根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、HRCT的影像學特征以及肺功能結(jié)果來綜合確定。由于胸部HRCT閱片及肺功能報告解讀的專業(yè)性，建議首診時由多學科醫(yī)師共同參與診斷過程[19]。SSc常合并心血管并發(fā)癥，如肺動脈高壓，肺活檢作為一種有創(chuàng)的檢查方式，增加了死亡率。肺活檢對診斷ILD獲益程度存在爭議，除非胸部HRCT表現(xiàn)不典型或存在難以鑒別的診斷時，一般SSc很少行肺活檢[8]。

6 SSc-ILD的治療

6.1 糖皮質(zhì)激素(GC)

GC被廣泛用于治療SSC-ILD，盡管GC治療的療效存在爭議，但它們在大多數(shù)臨床試驗中仍在經(jīng)驗性地使用，包括與免疫抑制藥物聯(lián)合使用[20]。GC對早期肺泡炎和細胞滲出階段有效，對出現(xiàn)肺纖維化患者效果欠佳，對組織學類型為NSIP及OP效果較好，對UIP效果欠佳。且這種治療方案與較高的感染率和硬皮病腎危象相關，故應根據(jù)患者病情選擇GC的具體劑量及用藥方式。

6.2 免疫抑制劑

免疫抑制是治療SSc-ILD的基石，免疫抑制的獲益得到了觀察研究和回顧性研究結(jié)果的支持。外國兩項SSc-ILD的隨機、雙盲、平行對照試驗[21-22]證明顯了嗎替麥考酚酯(MMF)和環(huán)磷酰胺(CYC)對SSc-ILD的療效。MMF是一種肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑，具有靶向抗纖維化、免疫抑制的作用。在SLS II研究[22]中，142名SSc-ILD患者被隨機分為口服MMF24個月或口服CYC12個月，然后服用安慰劑12個月，主要終點是24個月時預計FVC的百分比。MMF治療使FVC和呼吸困難明顯改善，兩組之間沒有差異。與CYC相比，MMF的安全性和耐受性更好。但MMF與胃腸道紊亂、骨髓抑制和感染風險增加有關。MMF許多觀察性研究為其治療SSC-ILD提供了令人鼓舞的結(jié)果，許多專家將其用作一線治療。CYC主要用于進展性SSc-ILD患者，但因其毒性，CYC的劑量和療程必須根據(jù)臨床情況和反應單獨定制。典型的方案建議CYC治療6-12個月，然后改為另一種藥物進行維持治療，通常是MMF或AZA[23]。硫唑嘌呤(AZA) 由于缺乏有意義的研究，AZA通常不被用作治療SSC-ILD的一線藥物，除非患者不能耐受CYC或MMF。但有些專家意見建議，AZA可以考慮用于維持治療，特別是用于不能耐受MMF和CYC的患者[24]。

6.3 抗纖維化藥物

尼達尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑，有抑制纖維化、抗炎和血管重塑的作用。SENSCIS試驗證明了尼達尼布對SSc-ILD的療效[25]。除了被批準用于IPF的治療外，2019年9月，美國食品和藥物管理局批準了尼達尼布作為治療SSC-ILD患者的藥物。

吡非尼酮是一種口服活性小分子，可抑制促纖維化和炎性細胞因子，確切的作用機制尚不完全清楚。因IPF和SSc-ILD有重疊的致病機制，吡非尼酮治療SSc-ILD可能有效，目前硬皮病肺研究III正在調(diào)查吡非尼酮與安慰劑在接受MMF治療的SSC-ILD患者中的效果[26]。

6.4 生物制劑

利妥昔單抗(RTX)，是一種抑制B淋巴細胞活性的單克隆抗體，發(fā)揮免疫抑制作用。RTX在抗合成酶和硬皮病中顯示出ILD的穩(wěn)定或改善。Robles-Perez等人的研究中包含了18例等待肺移植的嚴重CTD-ILD患者，經(jīng)RTX治療后隨訪2年，發(fā)現(xiàn)RTX可被認為是等待肺移植的CTD-ILD患者的搶救治療[27]。 托珠單抗(TCZ)是一種抗IL-6受體的單克隆抗體，具有抗炎和抗纖維化作用。一項II期試驗和項III期試驗都顯示出對肺功能(FVC)在統(tǒng)計學意義上的顯著改善[26]。目前需要更多的研究評估RTX以及TCZ對SSc-ILD的療效及安全性。

6.5 其他治療

造血干細胞移植(HSCT)具有強烈的免疫抑制作用，在進行性肺纖維化的DcSSc高危患者中，HSCT與長期存活率的顯著改善有關。自體干細胞移植國際硬皮病建議，快速進展性SSC患者推薦HSCT治療，同時強調(diào)需要仔細評估患者的風險-獲益情況[7]。肺移植是對抗炎、抗纖維化治療效果差或終末期肺病的最后治療方式。Jablonski Renea等人[28]研究了肺移植在SSc患者中數(shù)據(jù)后提出，支持肺移植作為SSc-ILD患者最后治療的安全性，但需選擇合適的肺移植的SSc患者。但SSc常合并胃食管反流、肺動脈高壓、心血管疾病等，應注意肺移植的排除標準、術(shù)后病人的管理等。需要多中心和前瞻性的隊列來豐富肺移植領域知識。

SSc累及多器官、多系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)常受累。ILD是最常見肺部受累情況，也是SSc的主要死亡原因之一，在確診SSc時應完善肺功能、胸部HRCT等，評估ILD是否有快速進展的可能性。SSc是罕見病，SSc-ILD的診斷需要聯(lián)合風濕病學科、呼吸科、放射科等多學科參與，以提高對其診療水平。目前治療方法主要為激素加免疫抑制劑，在安全性和療效上嗎替麥考酚酯超過環(huán)磷酰胺成為一線治療選擇?？估w維化藥物和生物制劑為治療SSc-ILD提供更多選擇。