高強度聚焦超聲HIFU治療子宮肌瘤研究現(xiàn)狀

趙敏，程天天，謝萍，孫國娟

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都)

0 引言

子宮肌瘤是青中年女性最常見的生殖系統(tǒng)良性腫瘤，由異常增生的平滑肌組織和纖維結(jié)締組織構(gòu)成，育齡期婦女患病率可達(dá)25%，根據(jù)尸體解剖統(tǒng)計的發(fā)病率可達(dá)50%以上[1]。其發(fā)生發(fā)展受性激素內(nèi)分泌影響，為激素依賴性腫瘤，具有易多發(fā)、易復(fù)發(fā)特點。其中 20%～50%的患者伴有不同程度的臨床癥狀，如經(jīng)量增多、經(jīng)期延長、痛經(jīng)及盆腹腔的壓迫癥狀等，還可造成不孕、流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，嚴(yán)重影響廣大女性的身心健康[2]。子宮肌瘤的治療主要以藥物和手術(shù)治療為主。單純藥物治療難以解決根本問題，且副作用明顯；手術(shù)剔除肌瘤復(fù)發(fā)率高；子宮切除術(shù)創(chuàng)傷大，患者難以接受，僅適用于伴有嚴(yán)重并發(fā)癥且無生育要求患者。而HIFU手術(shù)治療子宮肌瘤具有無創(chuàng)、安全有效、術(shù)后恢復(fù)快、對后期妊娠影響小等優(yōu)點，成為越來越多患者的選擇。

1 HIFU的發(fā)展過程

1942年美國哥倫比亞大學(xué)Lynn等首次提出(highintensity focused ultrasound，HIFU)消融理論， 20世紀(jì)50年代HIFU首先應(yīng)用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(Parkinson病)[3]。其后隨著超聲設(shè)備的發(fā)展和實時成像技術(shù)的成熟，HIFU逐漸被應(yīng)用于腫瘤治療[4]。2000年中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)HIFU技術(shù)用于治療實體腫瘤，近十多年來已廣泛用于各種良惡性實體腫瘤的消融治療。

2002年，汪偉等首次將HIFU技術(shù)用于子宮肌瘤的臨床治療，治療后12個月肌瘤體積平均縮小63.2%，患者的癥狀均 明顯改善，且沒有明顯的副作用[5]。目前已有中國(2017年版) 、英國(2019年版)、美國(2008年版)及加拿大(2015年版)等多個國家將HIFU手術(shù)治療子宮肌瘤納入臨床指南[6-8]。

2 HIFU治療子宮肌瘤的機制

高強度聚焦超聲以超聲波為能量源，利用低能量的超聲波聚焦于體內(nèi)病灶組織，通過超聲波產(chǎn)生的熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、機械效應(yīng)，治療區(qū)域產(chǎn)生瞬間高熱量(60℃以上)。使組織蛋白質(zhì)發(fā)生變性，造成細(xì)胞不可逆的損傷，準(zhǔn)確消融目標(biāo)肌瘤[9]。同時可破壞肌瘤內(nèi)血管，從而抑制腫瘤生長。經(jīng)過消融治療后子宮肌瘤發(fā)生凝固性壞死，壞死的肌瘤逐漸被吸收，瘤體縮小，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

2.1 熱效應(yīng)

腫瘤細(xì)胞與人體正常細(xì)胞對溫度的敏感性具有差異，熱療技術(shù)可以通過將靶區(qū)溫度提高到治療溫度范圍來殺滅腫瘤細(xì)胞，但是傳統(tǒng)的微波消融技術(shù)對熱消融的范圍難以精確控制。HIFU可以在超聲或MRI實時監(jiān)控下通過超聲聚焦在短時間內(nèi)產(chǎn)生高能量焦點域，使靶點組織快速升溫，導(dǎo)致肌瘤組織失去生物活性，發(fā)生凝固性壞死。因HIFU是通過點-線-面-體的方式進行逐層消融的，且消融區(qū)與非消融區(qū)有明確的分界，可以精確的控制消融區(qū)域，避免損傷正常組織[10]。

2.2 空化效應(yīng)

空化效應(yīng)是HIFU治療子宮肌瘤的另一關(guān)鍵生物效應(yīng)。超聲波作用于液體介質(zhì)時，液體中的微小氣泡核會發(fā)生劇烈振蕩、塌陷、膨脹和收縮等一系列動力學(xué)過程，稱為聲空化(簡稱空化)?？栈?yīng)可使治療靶區(qū)周圍形成氣泡，氣泡的崩裂可在附近微小區(qū)域產(chǎn)生高壓沖擊波及高溫，導(dǎo)致周圍微小范圍內(nèi)組織細(xì)胞損傷、DNA斷裂、溶血、出血等現(xiàn)象，進一步加強HIFU對組織的消融作用[11]。

2.3 機械效應(yīng)

HIFU在超聲力學(xué)的作用下，可引起組織、細(xì)胞和分子的強烈變化和高頻震蕩，造成組織細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)、功能、電活動發(fā)生很大改變，道中病灶組織細(xì)胞破壞或溶解、蛋白變性、大分子降解等一系列效應(yīng)。機械效應(yīng)可以來源于超聲在介質(zhì)中的傳播，也可來源于介質(zhì)對超聲的反射。機械效應(yīng)、空化效應(yīng)及熱效應(yīng)之間的相互作用可導(dǎo)致肌瘤組織的壞死、供血血管的破壞與閉塞，同時可減少血管生成因子的產(chǎn)生及內(nèi)皮細(xì)胞的再生[12]。

3 HIFU治療子宮肌瘤的療效

目前已有大量的臨床研究證明HIFU治療子宮肌瘤療效確切，但不同大小、位置、MRI信號的肌瘤其臨床療效也有差異，且臨床存在一定的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，因此對HIFU治療子宮肌瘤的效果需要進行全方位的綜合評估。

3.1 有效性

李曉燕[13]等用HIFU治療單發(fā)子宮肌壁間肌瘤98例，隨訪觀察12個月，結(jié)果證實總有效率為92.9%，子宮肌瘤最大徑≤50mm時HFIU治療效果較好。張未[14]通過研究發(fā)現(xiàn)HIFU治療子宮肌瘤總有效率94%，治療后3個月，瘤體直徑和體積較治療前均明顯減小，且治療后6個月比治療后3個月明顯更小。邱家玲[15]等對采用 HIFU治療的36例子宮肌瘤患者隨訪至治療后5年，第5年隨訪結(jié)束評估治療總有效率為 77.8%，有部分肌瘤復(fù)發(fā)，有7例患者再次行手術(shù)治療，證明HIFU治療子宮肌瘤近期療效良好，遠(yuǎn)期有一定的復(fù)發(fā)再干預(yù)率。

3.2 療效影響因素

陳錦云[16]等研究證明，HIFU治療子宮肌瘤的有效率與子宮肌瘤的血流信號相關(guān)，1、2、3級血液供應(yīng)肌瘤體積明顯比4級血供的肌瘤體積大，消融率相對較低。這可能與肌瘤豐富的血供導(dǎo)致部分超聲熱量被帶走，能量不易沉積有關(guān)[17]。HIFU治療時使用縮宮素可有效阻斷子宮肌瘤血供，增加消融率。范宏杰[18]等研究發(fā)現(xiàn)HIFU治療前壁子宮肌瘤消融率大于側(cè)壁、宮底和后壁，其原因可能是前壁子宮肌瘤較其它部位肌瘤離靶皮距離相對更近，聲波能量衰減較少，治療能量相隊較大。姜曼[19]等通過回顧性分析128例子宮肌瘤患者治療前后的病灶MRI資料發(fā)現(xiàn)，MRI T2WI高信號及 MRI T1WI增強高信號者HIFU治療體積消融率相對較低，所需能效因子高。這可能與高信號肌瘤含水量較多，膠原纖維含量較少，能量不易沉積有關(guān)。

此外，HIFU治療子宮肌瘤的消融率可能還與患者的腹壁脂肪厚度、肌肉厚度、患者對疼痛的耐受性、麻醉等諸多因素有關(guān)，需要進一步做相關(guān)研究。了解療效的影響因素可提前對治療結(jié)果做出預(yù)估，并可通過改變影響因素來提高療效。

4 HIFU治療子宮肌瘤的安全性

安全性是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的焦點，HIFU治療全程都在超聲的實時監(jiān)控下進行，過程可視可控，保證了HIFU治療的安全性。已有眾多研究證實，HIFU治療子宮肌瘤定位精確，點輻照射，對靶區(qū)以外的組織影響小，對輻照路徑上的子宮內(nèi)膜、肌層、漿膜均無損傷，術(shù)后恢復(fù)快，并發(fā)癥少。

徐小娟等[20]通過隨訪450例患者發(fā)現(xiàn)HIFU治療子宮肌瘤后主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)有下腹部治療區(qū)域疼痛100例、骶尾部疼痛45例、下肢感覺運動功能異常3例、陰道少量流血4例、陰道少量排液16例、術(shù)區(qū)皮膚損傷2例、惡心、胃部不適6例、肛門墜脹1例、發(fā)熱1例、尿潴留1例、黏膜下肌瘤排出不暢并發(fā)感染1例。所有治療患者均無遠(yuǎn)期及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

HIFU常見的不良事件包括皮膚燒傷、下腹疼痛、陰道異常流液、肢體麻木、臀部及骶尾部的疼痛等。一般來說，體積越大，血供越豐富的肌瘤，需要越長的治療時間和越高的超聲功率，易造成皮膚的燒傷。術(shù)中和術(shù)后的腹部疼痛可能與局部的高溫和無菌性炎癥反應(yīng)有關(guān)。陰道異常流液更易發(fā)生于粘膜下肌瘤患者，可能與子宮內(nèi)膜受損有關(guān)。骶尾部的疼痛可能與后場距和肌瘤強化有關(guān)，后場距越近、強化成都越高越容易發(fā)生骶尾部的損傷。但是通過大量的研究發(fā)現(xiàn)，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率低、程度較輕、持續(xù)時間較短，極少出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，所以可以認(rèn)為HIFU治療子宮肌瘤是非常安全的。

5 展望

目前對于有生育要求的子宮肌瘤患者，臨床上越來越多的采用微創(chuàng)或無創(chuàng)的方法進行治療。HIFU作為一種侵入性最低的無創(chuàng)性治療手段，因其安全、有效、可重復(fù)性高等優(yōu)勢得到了廣泛的應(yīng)用。但其也存在對血供豐富分肌瘤療效欠佳、一次性消融體積有限、有一定的復(fù)發(fā)率等限制。因此臨床醫(yī)師在使用HIFU治療子宮肌瘤時一定要嚴(yán)格把握適應(yīng)癥和禁忌癥，根據(jù)患者情況選擇最佳治療方式。同時在治療時如何更好的保護患者輻照路徑和靶區(qū)周圍組織，如何實時監(jiān)控靶區(qū)溫度，如何提高患者的遠(yuǎn)期療效等問題仍需進一步的研究。