腦癱患兒血清IGF-1在外科手術(shù)干預(yù)前后變化及其意義的研究

高超，張菊，曹勝操，秦海軍，欒新平*

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆 烏魯木齊；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊；3.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊)

1 概述

腦性癱瘓(cerebral palsy 簡(jiǎn)稱CP)是指圍生期前后，胎兒或嬰兒早期大腦發(fā)育未成熟階段，腦部受到非進(jìn)行性的損傷如缺血缺氧、高膽紅素腦病等原因引起的永久性腦損害導(dǎo)致的中樞神經(jīng)損傷，致持續(xù)存在的中樞性運(yùn)動(dòng)和姿態(tài)發(fā)育異常、活動(dòng)受限癥候群，形成以運(yùn)動(dòng)障礙和姿勢(shì)異常為主要表現(xiàn)的綜合征。目前腦癱在我國(guó)不同地域的發(fā)病率不同，腦癱世界范圍內(nèi)腦癱發(fā)病率約1%-4%[1]。且與各地區(qū)經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生水平直接相關(guān)[2]。如我國(guó)的西北新疆地域流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，特別是在基層衛(wèi)生條件、孕期管理及生活習(xí)慣與經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)有顯著差異的情況下，導(dǎo)致腦癱發(fā)病率處遠(yuǎn)高于全國(guó)其他地區(qū)。腦癱患兒?jiǎn)适趧?dòng)力及因父母照顧患兒所損失的費(fèi)用更是無(wú)法估量[3]，有從經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域分析的文獻(xiàn)指出腦癱兒童直接產(chǎn)生的醫(yī)療負(fù)擔(dān)約為無(wú)腦癱兒童的近20倍[4]開展在沿海經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)地區(qū)與西北部地區(qū)的數(shù)據(jù)結(jié)果存在顯著差異，基本呈東南低，西北高的地域情況[5][6]。

2 神經(jīng)外科治療方案

2.1 小兒腦癱的臨床手術(shù)治療與依據(jù)

目前階段通過(guò)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，新生兒在2歲之前大腦發(fā)育處于高速成熟期，隨后發(fā)育速度放緩，并且在學(xué)齡前達(dá)到接近成熟的水平[7]，在早期的外科干預(yù)能夠取得良好的神經(jīng)發(fā)育預(yù)后，并且是能夠在影像學(xué)上驗(yàn)證的[8]，但在臨床治療中發(fā)現(xiàn)患兒家長(zhǎng)就診時(shí)大多已在2歲以后，盡管如此，在2-6歲的區(qū)間內(nèi)不論是手術(shù)及后續(xù)功能康復(fù)鍛煉的效果多個(gè)功能維度評(píng)估效果上來(lái)看均較12歲以后效果較好[9]。所以腦癱的治療要把握住黃金治療窗口，做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷和早治療。目前腦癱的治療以綜合治療為主，早期干預(yù)能夠很大程度上減輕患兒的殘疾程度，甚至達(dá)到生活自理，回歸社會(huì)的治療目的。但在腦癱患兒的臨床表現(xiàn)中，多數(shù)腦癱患兒都伴有不同程度的肢體痙攣，而肢體痙攣是影響腦癱康復(fù)療效的主要原因之一，如若無(wú)法解除肢體痙攣，康復(fù)治療往往難以取得長(zhǎng)期穩(wěn)定的療效。

2.2 臨床中的手術(shù)治療方法

為解決腦癱患兒手足嚴(yán)重痙攣，無(wú)法適應(yīng)康復(fù)鍛煉這一問(wèn)題，有學(xué)者提出了使用神經(jīng)外科手術(shù)干預(yù)腦癱痙攣的治療，最早是Bruning提出用切除頸動(dòng)脈交感神經(jīng)和頸上節(jié)交感神經(jīng)在緩解血管痙攣治療腦血管灌流疾病能夠取得良好的療效。在這一機(jī)制上，猜測(cè)應(yīng)用在小兒腦癱領(lǐng)域可能通過(guò)提升腦血管灌流以增加供氧，有益于患兒腦部的生長(zhǎng)發(fā)育，我國(guó)神經(jīng)外科在腦癱領(lǐng)域引進(jìn)該手術(shù)后，因能夠有效改善腦癱患兒的手足痙攣型和手足徐動(dòng)型患者的臨床癥狀，故命名為頸總動(dòng)脈外膜交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)(cervical perivascular sympathectomy，CPVS)，而痙攣型腦癱患兒經(jīng)該術(shù)式治療后大部分都能夠有明顯改善臨床癥狀。

2.3 中國(guó)CPVS手術(shù)的開展現(xiàn)狀與效果

目前在我國(guó)已有定點(diǎn)醫(yī)院開展了相關(guān)福利性手術(shù)，在大部分患兒身上取得了預(yù)期驗(yàn)證效果[10][11]，但仍有部分患兒在手術(shù)前后并無(wú)明顯癥狀改善，目前CPVS的手術(shù)機(jī)制不明，主流學(xué)說(shuō)有：(1)舒張顱內(nèi)血管，使得腦血流量增加，改善腦部的微循環(huán)，改善大腦慢性缺氧；(2)弱化交感神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的上行性投射電興奮活動(dòng)，提升中樞的反應(yīng)閾值，在降低大腦興奮性同時(shí)降低耗氧量；(3)潛能神經(jīng)元學(xué)說(shuō)：結(jié)合了前兩者的情況下，可能存在誘導(dǎo)潛能神經(jīng)元的發(fā)育，隨著患兒的成長(zhǎng)發(fā)育，充分發(fā)揮大腦的代償功能，特別是年齡越小，代償?shù)男Ч胶茫贒e Bode[12]的文章中指出大腦在損傷甚至區(qū)域性完全損毀后，大腦的神經(jīng)細(xì)胞仍存在著長(zhǎng)期發(fā)育可塑性，但受到年齡的影響。從而改善患者癥狀。

目前通過(guò)應(yīng)用最新的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影技術(shù)(single photon emission computed tomograph，SPELT)及率先應(yīng)用了磁共振灌注造影成像(perfusion imaging，PWI)驗(yàn)證了腦癱患兒偏癱肢體對(duì)策大腦半球的血流灌注不足及應(yīng)用CPVS手術(shù)后可使血管擴(kuò)張改善半球血液循環(huán)證明灌流改善是存在的[13]。

3 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的生物學(xué)作用

3.1 IGF-1在體內(nèi)的作用過(guò)程

Nieto Guil AF[14]等通過(guò)中樞神經(jīng)元培養(yǎng)過(guò)程中，觀察在皮層發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)元在極化、定向遷移和層狀分化時(shí)候，IGF-1受體的激活情況對(duì)于神經(jīng)反射軸及軸突有著重要影響，特別是在新皮層發(fā)育。如若缺乏IGF-1的影響，在分子生物學(xué)層面上高爾基復(fù)合體會(huì)因缺少IGF-1導(dǎo)致shRNA無(wú)法通過(guò)電刺激形成細(xì)胞軸突，從而導(dǎo)致神經(jīng)元極性缺失而發(fā)育障礙并且這種IGF-1變化是一種動(dòng)態(tài)變化，應(yīng)是伴隨著神經(jīng)元發(fā)育的全程均存在動(dòng)態(tài)變化IGF-1對(duì)于腦血流灌注目前也證明了具有高度相關(guān)。與此同時(shí)IGF-1還存在著在微血管損傷、神經(jīng)炎癥和血管性認(rèn)知障礙方面具有重要影響，為了確認(rèn)在IGF-1低表達(dá)狀態(tài)下是否損害腦灌注自動(dòng)調(diào)節(jié)保護(hù)，Toth P教授[15]通過(guò)建立長(zhǎng)期輸注血管緊張素II在對(duì)照組IGF-1缺乏小鼠中，腦血流量(CBF)的自動(dòng)調(diào)節(jié)作用在缺乏IGF-1當(dāng)中痙攣更加嚴(yán)重，自律調(diào)節(jié)功能受阻極為明顯，通過(guò)實(shí)驗(yàn)闡述導(dǎo)致該現(xiàn)象產(chǎn)生的原因可能是因?yàn)槿狈GF-1后，影響了大腦中動(dòng)脈(MCA)的肌張力適應(yīng)增加，涉及MCA中瞬時(shí)受體電位離子通道(Transient receptor potential ion channels，TRPC)通道的上調(diào)，并在下游通路中加劇了血腦屏障破壞和神經(jīng)炎癥(小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的上調(diào))。這也可能是通過(guò)手術(shù)改善腦灌注后能夠促進(jìn)腦癱患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及解釋影像學(xué)腦灌注顯著改善的原因之一。近年已經(jīng)有研究證明IGF-1水平是預(yù)測(cè)缺血缺氧性腦病的病情程度的因素之一[16]，除不論是急性期、恢復(fù)期均與健康人有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，IGF-1的血清水平是持續(xù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起保護(hù)作用，與新生兒缺血的病理生理全過(guò)程密切相關(guān)[17]，如果能將IGF-1的血清學(xué)變化證明與腦癱患兒的預(yù)后驗(yàn)證存在指標(biāo)關(guān)系，對(duì)于現(xiàn)有腦癱患兒的預(yù)后評(píng)估則能夠添加新標(biāo)準(zhǔn)。故如能從血清學(xué)方面測(cè)定IGF-1在CPVS術(shù)前術(shù)后的變化值，可在前期驗(yàn)證通過(guò)CPVS前后影像學(xué)檢查證明的改善腦癱患兒腦血流灌注后[18]，進(jìn)一步證明是否通過(guò)改善IGF-1的提高及進(jìn)一步誘導(dǎo)強(qiáng)化中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮層功能神經(jīng)元的發(fā)育。

3.2 腦癱兒童神經(jīng)發(fā)育與胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的關(guān)系

在相關(guān)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中切除小鼠的雙側(cè)上、中交感神經(jīng)節(jié)后，去甲腎上腺素類神經(jīng)不久就會(huì)消失，但肽類神經(jīng)仍存在，并且會(huì)隨術(shù)后時(shí)間的增長(zhǎng)而增加[19]，因此推測(cè)神經(jīng)遞質(zhì)的改變也在其中，例如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)這類肽類神經(jīng)遞質(zhì)，因?yàn)镮GF-1不僅作為神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)，同樣對(duì)于神經(jīng)元的功能及發(fā)育有著重要的影響。

IGF-1屬于胰島素家族成員之一。IGF-1 軸在哺乳類動(dòng)物生長(zhǎng)、發(fā)育過(guò)程中具有重要作用，不僅影響大腦組織細(xì)胞發(fā)育和髓鞘形成，還能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞生成來(lái)決定大腦可塑性[20]。IGF-1 有著神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)功能[21][22][23][24]，能通過(guò)阻止鈣離子通道開放抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，在新生大鼠缺氧模型建立后通過(guò)外源性注射IGF-1能夠?yàn)槟X部的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞(OPC)提供神經(jīng)保護(hù)，并改善其功能[25]，目前推測(cè)IGF-1的動(dòng)態(tài)變化有臨床改變意義，能夠用于腦癱患兒的診斷、預(yù)后以及治療監(jiān)測(cè)，為臨床應(yīng)用重組IGF-1治療腦癱患兒提供理論依據(jù)，具有較高臨床參考價(jià)值。目前考慮腦癱發(fā)育障礙可能存在關(guān)聯(lián)，特別是發(fā)現(xiàn)了IGF-1水平與兒童的成長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)來(lái)佐證這一點(diǎn)[26]。王軍教授完善了健康兒童與腦癱患兒的血清學(xué)IGF-1結(jié)果顯示腦癱患兒的IGF-1 與健康兒童之間有明顯差異[27]在臨床中發(fā)現(xiàn)在身體發(fā)育明顯遲緩的腦癱患兒當(dāng)中，運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度與IGF-1呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明腦癱患兒可能存在IGF-1軸受損。特別是運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能損傷嚴(yán)重的患兒IGF-1分泌水平明顯降低，影像學(xué)驗(yàn)證后多數(shù)提示腦癱患兒在丘腦區(qū)有不同程度的損傷。CP 患兒血清IGF-1水平顯著高于健康對(duì)照組，并發(fā)現(xiàn)隨IGF-1水平的升高，CP組患兒除了適應(yīng)能力外其大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)動(dòng)作、語(yǔ)言社交行為評(píng)分顯著升高，Lu WJ教授[28]通過(guò)建立缺血模型，通過(guò)ELISA技術(shù)分析了缺血性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，發(fā)現(xiàn)了與對(duì)照組相比，缺血細(xì)胞更嚴(yán)重的情況下，IGF-1的血漿水平會(huì)更高，這說(shuō)明與細(xì)胞缺血狀態(tài)是密切相關(guān)的。IGF-1是損傷后代償升高的保護(hù)性肽類神經(jīng)遞，在不同IGF-1濃度持續(xù)影響下與成年后智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育水平具有相關(guān)性。動(dòng)物模型上觀察到缺氧后 IGF-1表達(dá)陽(yáng)性的開始細(xì)胞減少，但I(xiàn)GF-1的受體表達(dá)反而卻有上升的趨勢(shì)[29]。變化主要是以胼胝體及腦室周圍白質(zhì)部位明顯，CT上顯示腦白質(zhì)出現(xiàn)液化疏松、腦室擴(kuò)大等形態(tài)學(xué)病理變化，凋亡細(xì)胞計(jì)數(shù)在損傷后顯著增多，該動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示IGF-1在未成熟大鼠慢性缺氧缺血腦損傷的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，為早產(chǎn)兒腦損傷的防治提供了線索。目前發(fā)現(xiàn)IGF-1對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生效應(yīng)的原因應(yīng)為增加母細(xì)胞增殖和海馬齒狀回中新生神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和血管的數(shù)量有關(guān)，這同樣能從神經(jīng)發(fā)育的角度解釋腦癱患兒在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中持續(xù)變化，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的成因[30][31]，所以吳至鳳教授[32]進(jìn)一步通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)腦癱伴體格發(fā)育遲緩、重度粗大運(yùn)動(dòng)功能障礙及明顯MDI 指數(shù)落后的兒童存在IGF-1 軸受損，提出血清學(xué)IGF-1低下可能是腦癱兒童運(yùn)動(dòng)伴認(rèn)知水平低下的原因之一。當(dāng)腦癱患兒出現(xiàn)重度粗大運(yùn)動(dòng)功能障礙和發(fā)育指數(shù)明顯落后時(shí)，可以嘗試進(jìn)一步檢查IGF-1 軸功能，盡早開展包括手術(shù)及康復(fù)鍛煉在內(nèi)的針對(duì)性治療，盡可能糾正患兒出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)和智力障礙，在成年前促進(jìn)大腦及肢體的發(fā)育。

4 CPVS手術(shù)應(yīng)用中的評(píng)價(jià)方式

腦癱患者的術(shù)后康復(fù)指標(biāo)不能僅僅從血清學(xué)IGF-1水平來(lái)單指標(biāo)評(píng)估，同時(shí)還需要將其本身手術(shù)前后及術(shù)后半年的臨床表現(xiàn)評(píng)分去評(píng)估患兒的手術(shù)改良效果，并將其與研究的血清學(xué)指標(biāo)項(xiàng)結(jié)合，以期望探索出血清學(xué)指標(biāo)與臨床手術(shù)的康復(fù)效果的直接關(guān)系。粗大運(yùn)動(dòng)功能分級(jí)系統(tǒng)(Gross Motor Function Classification System，GMFCS)[33]對(duì)于CPVS手術(shù)的評(píng)估效果，更貼近于中國(guó)臨床，在完善血清學(xué)檢查的數(shù)據(jù)結(jié)果同時(shí)，應(yīng)該還能夠結(jié)合患兒的家庭經(jīng)濟(jì)狀況、后續(xù)康復(fù)依從性、營(yíng)養(yǎng)狀況等多因素，后續(xù)我們?cè)谑中g(shù)的前后，將粗大運(yùn)動(dòng)功能分級(jí)系統(tǒng)及血清學(xué)數(shù)據(jù)加入一同評(píng)估，可以同時(shí)對(duì)血清學(xué)與其術(shù)后功能評(píng)分相結(jié)合并探索術(shù)前、術(shù)后血清學(xué)IGF-1等指標(biāo)的變化，與長(zhǎng)期患兒的恢復(fù)效果有無(wú)關(guān)聯(lián)，以期后續(xù)在篩選腦癱患兒進(jìn)行手術(shù)前，能夠?qū)πg(shù)后效果進(jìn)行綜合評(píng)估，甚至在繼續(xù)建立缺氧腦癱小鼠模型對(duì)其進(jìn)行外源性IGF-1干預(yù)，以期驗(yàn)證是否能提升治療效果。

5 展望與討論

目前盡管對(duì)導(dǎo)致腦癱的病因有了深入地了解，并提出了一定的干預(yù)治療的方法，但腦癱仍難以取得良好的預(yù)后，是神經(jīng)外科難以攻克解決的問(wèn)題，臨床上也尚未發(fā)現(xiàn)可以徹底治愈的治療方法。遺留的癥狀對(duì)患兒及家庭乃至全社會(huì)都是沉重的負(fù)擔(dān)，總之，外科CPVS手術(shù)治療是少數(shù)得到醫(yī)院臨床驗(yàn)證對(duì)于腦癱治療有效的方法之一，大部分能夠有效緩解患者癥狀，通過(guò)選擇對(duì)癥治療、個(gè)體化手術(shù)方案，提高發(fā)育階段的智力及肢體功能。但對(duì)于手術(shù)前后所導(dǎo)致臨床癥狀改善的具體機(jī)理及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)并無(wú)相關(guān)研究，接下來(lái)的臨床實(shí)驗(yàn)中將對(duì)CPVS臨床試驗(yàn)及血清學(xué)IGF-1變化的進(jìn)一步研究，可以幫助臨床選擇最佳的手術(shù)方式，評(píng)估手術(shù)指征及預(yù)后，尤其有助于處于幼年時(shí)期的腦癱患者盡早獲得自理能力，減輕家庭負(fù)擔(dān)，盡可能回歸社會(huì)。