系統(tǒng)性紅斑狼瘡血液系統(tǒng)損害相關(guān)研究進(jìn)展

張莉莉 張冬梅 李 韻 朱青青 謝長(zhǎng)好

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種自身免疫介導(dǎo)、以免疫炎癥為特征的結(jié)締組織病，可累及多個(gè)系統(tǒng)。其中，血液系統(tǒng)損害常表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞減少及血小板減少中的一項(xiàng)或多項(xiàng)。本文對(duì)SLE患者血液系統(tǒng)損害相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SLE相關(guān)貧血

1.1 概述 貧血是SLE患者血液系統(tǒng)損害最常見(jiàn)表現(xiàn)，絕大多數(shù)患者表現(xiàn)為輕到中度貧血，極少數(shù)為重度貧血。根據(jù)貧血的機(jī)制，分為自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia，PRCA)、再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)、慢性病貧血(anemia of chronic disease，ACD)、缺鐵性貧血(iron deficiency anemia，IDA)、腎性貧血(renal anaemia，RA)及惡性貧血等[1]。

1.2 SLE相關(guān)AIHA 在SLE患者中，有5%～14%患者發(fā)生AIHA[2]。但多項(xiàng)研究[2-3]發(fā)現(xiàn)AIHA的發(fā)生率被過(guò)高估計(jì)，原因是納入了定義不明確的患者，有18%～65%的患者雖然存在Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，但沒(méi)有發(fā)生溶血性貧血。AIHA主要發(fā)病機(jī)制是自身抗體介導(dǎo)紅細(xì)胞破壞增加，分為溫抗體型AIHA和冷凝集素型AIHA[3]。在AIHA中，抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies，APL)與補(bǔ)體激活的紅細(xì)胞裂解有關(guān)。Artim-esen等[4]研究發(fā)現(xiàn)，AIHA和APL陽(yáng)性率存在正相關(guān)關(guān)系，AIHA患者抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)的發(fā)生率明顯高于無(wú)AIHA患者。AIHA的存在，意味著患者病情處于活動(dòng)期，存在多系統(tǒng)的受累，生存率降低[2-3]。

1.3 SLE相關(guān)PRCA PRCA是骨髓紅系造血干祖細(xì)胞受到不同病理因子影響而引起的單純紅細(xì)胞減少性貧血，是SLE中罕見(jiàn)的貧血原因[3,5]。PRCA的發(fā)生與自身抗體形成有關(guān)，其抗原靶點(diǎn)包括紅細(xì)胞祖細(xì)胞、紅細(xì)胞母細(xì)胞和促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)。某些細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子α)的過(guò)表達(dá)通過(guò)抑制紅細(xì)胞祖細(xì)胞、影響鐵的利用、減少EPO的產(chǎn)生而介導(dǎo)PRCA[6]。處于疾病活動(dòng)期的SLE患者白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)分泌增多，IL-1可以抑制EPO的生成[1]。T細(xì)胞介導(dǎo)的造血抑制也被認(rèn)為是SLE繼發(fā)PRCA的機(jī)制之一[3]。

1.4 SLE相關(guān)AA AA是SLE非常罕見(jiàn)的并發(fā)癥之一，已有文獻(xiàn)資料[7-8]均以病例報(bào)告為主。AA可由SLE疾病本身引起，也可繼發(fā)于治療SLE的藥物(如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等)。AA患者體內(nèi)有針對(duì)骨髓前體的自身抗體存在，相關(guān)抗體可以抑制粒-巨噬細(xì)胞造血祖細(xì)胞和紅系祖細(xì)胞骨髓集落形成。T細(xì)胞失調(diào)可能介導(dǎo)SLE患者骨髓再生障礙，異常T細(xì)胞可能通過(guò)異常的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)或直接破壞造血祖細(xì)胞來(lái)抑制造血[7-8]。

1.5 SLE相關(guān)ACD ACD由慢性炎癥抑制紅細(xì)胞生成引起，又稱“炎癥性貧血”。介導(dǎo)ACD主要的炎癥介質(zhì)是鐵調(diào)節(jié)蛋白、鐵蛋白及C反應(yīng)蛋白等。鐵調(diào)節(jié)蛋白增加，調(diào)節(jié)鐵在腸黏膜間轉(zhuǎn)運(yùn)，阻止過(guò)多的鐵吸收；鐵蛋白增加，轉(zhuǎn)鐵蛋白表達(dá)下降，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)異常[9]。慢性炎癥刺激IL-1分泌致 EPO水平降低，EPO抗體和EPO受體抗體的存在致EPO反應(yīng)受損，二者共同作用使紅細(xì)胞生成受抑。SLE患者長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑也參與ACD的發(fā)生。

1.6 SLE相關(guān)IDA IDA在SLE患者中較為常見(jiàn)，與鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)障礙及丟失有關(guān)。IDA發(fā)生機(jī)制包括：①長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥及糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)，致消化道黏膜損傷，鐵吸收障礙；②消化道黏膜損傷和女性患者月經(jīng)過(guò)多導(dǎo)致慢性失血；③單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)鐵釋放異常，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)異常，骨髓利用鐵異常[1]。Mittal等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與血清鐵和鐵蛋白水平相比，可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平是檢測(cè)非溶血性貧血SLE患者鐵缺乏的更好參數(shù)。

1.7 SLE相關(guān)RA 腎臟是SLE最易受累的器官之一，診斷為狼瘡性腎炎的SLE患者，疾病控制不佳，進(jìn)一步發(fā)展為慢性腎臟病，引起RA。RA的發(fā)生機(jī)制為：①腎小管周圍間質(zhì)纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞在慢性腎臟病狀態(tài)下轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，合成EPO的能力喪失，導(dǎo)致EPO生成減少；②負(fù)鐵平衡也是導(dǎo)致RA的關(guān)鍵因素，慢性腎臟病患者存在鐵攝入減少和吸收障礙，同時(shí)體內(nèi)積聚的毒素可影響鐵釋放；③尿毒癥毒素影響紅細(xì)胞膜，使紅細(xì)胞壽命減少[11]。

1.8 SLE相關(guān)惡性貧血 惡性貧血是由葉酸和維生素B12缺乏引起。SLE患者體內(nèi)產(chǎn)生抗壁細(xì)胞抗體和抗內(nèi)因子抗體，與壁細(xì)胞及內(nèi)因子結(jié)合，破壞胃酸分泌，影響葉酸和維生素B12吸收；同時(shí)維生素B12缺乏又加重胃腸黏膜損傷，使其吸收進(jìn)一步減少[12]。

2 SLE相關(guān)白細(xì)胞減少

2.1 概述 白細(xì)胞減少表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少或二者共存。Gonzalez-Naranjo等[2]研究發(fā)現(xiàn)，80%的患者在整個(gè)觀察期內(nèi)(4.3年)至少出現(xiàn)過(guò)1次血液系統(tǒng)損害表現(xiàn)，有51.4%的患者表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，其中有66.3%的患者表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少。SLE患者的白細(xì)胞減少與疾病本身活動(dòng)、感染、免疫抑制劑應(yīng)用及并發(fā)血液系統(tǒng)疾病有關(guān)，由于沒(méi)有明確的臨床歸因指標(biāo)，這些不同情況之間鑒別診斷可能很困難[13]。

2.2 SLE相關(guān)中性粒細(xì)胞減少 體液和細(xì)胞免疫機(jī)制都可能參與中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生?？赡艿臋C(jī)制是：①SLE患者外周血中存在抗中性粒細(xì)胞抗體，其與補(bǔ)體結(jié)合介導(dǎo)中性粒細(xì)胞破壞；②T淋巴細(xì)胞抑制粒-巨噬細(xì)胞集落形成單位致中性粒細(xì)胞生成減少；③腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡增加；④邊緣池和脾池改變，中性粒細(xì)胞邊緣化增加；⑤某些藥物的應(yīng)用，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；⑥合并重度感染、中性粒細(xì)胞數(shù)量及功能均下降[14]。Carli等[13]在綜合分析SLE繼發(fā)白細(xì)胞減少的相關(guān)文章后指出，25.4%患者在初診時(shí)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，20%～40%患者在病程中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，大多為輕中度，嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少不常見(jiàn)，但能引起危及生命的感染。Lee等[15]研究發(fā)現(xiàn)，合并粒細(xì)胞缺乏癥的SLE患者發(fā)生嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=2.368)。

2.3 SLE相關(guān)淋巴細(xì)胞減少 淋巴細(xì)胞減少主要以T淋巴細(xì)胞亞群和B淋巴細(xì)胞亞群減少為主，其中CD4+T細(xì)胞亞群受到的影響更大。淋巴細(xì)胞減少的機(jī)制包括抗淋巴細(xì)胞抗體(antilymphocyte antibodies，ALA)、淋巴細(xì)胞過(guò)度凋亡、T細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解易感性增加、淋巴細(xì)胞生成障礙和淋巴細(xì)胞隔離等[16]。ALA是一組異質(zhì)的自身抗體，主要通過(guò)介導(dǎo)補(bǔ)體作用和細(xì)胞毒作用影響淋巴細(xì)胞，它們的分子靶點(diǎn)包括人類白細(xì)胞抗原Ⅱ類抗原、白細(xì)胞介素-2受體、活化T細(xì)胞的可溶性產(chǎn)物、糖磷脂32和核糖體P蛋白等[14]。Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者ALA比例在活動(dòng)期(60.9%)與穩(wěn)定期(24.2%)有顯著差異。淋巴細(xì)胞凋亡增加也是淋巴細(xì)胞減少的原因之一，外周血T細(xì)胞對(duì)Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡高度敏感，F(xiàn)as抗原上調(diào)可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的增加[14]。關(guān)于SLE患者淋巴細(xì)胞減少的臨床影響存在爭(zhēng)議，Merayo-Chalico等[18]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L是需要靜脈抗感染治療或住院治療的一個(gè)強(qiáng)有力感染獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但Lertchaisataporn等[19]研究發(fā)現(xiàn)，重度和持續(xù)性淋巴細(xì)胞減少(<0.5×109/L)沒(méi)有與任何感染間存在聯(lián)系。

3 SLE相關(guān)血小板減少

3.1 概述 血小板減少也是SLE患者常見(jiàn)的血液系統(tǒng)損害之一，患病率10%～40%，嚴(yán)重的血小板減少癥相對(duì)少見(jiàn)[4]。血小板減少分為急性型及慢性型，急性型起病急，血小板計(jì)數(shù)很低，有危及生命的出血風(fēng)險(xiǎn)，常與疾病活動(dòng)有關(guān)，對(duì)GC治療有反應(yīng)；慢性型更常見(jiàn)，有時(shí)甚至在疾病其他方面相對(duì)穩(wěn)定的情況下也會(huì)出現(xiàn)，與疾病活動(dòng)的關(guān)系不大，對(duì)GC治療反應(yīng)通常較低。值得注意的是，特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)可能是SLE最初表現(xiàn)，早于SLE其他系統(tǒng)損害數(shù)月甚至數(shù)年。Fayyaz等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在被診斷為ITP的患者中，有3%～15%的患者最終發(fā)展為SLE。合并有血小板減少癥的患者疾病活動(dòng)度高，存在更多的器官系統(tǒng)受累?；颊吆苌偎烙诔鲅鸬牟l(fā)癥，但總體預(yù)后不佳。血小板減少已經(jīng)成為影響SLE患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[4,14,20]。

3.2 主要發(fā)病機(jī)制 SLE患者由于自身免疫紊亂，產(chǎn)生多種抗體，包括抗血小板抗體、抗血小板生成素抗體、抗血小板生成素受體抗體和抗血小板膜糖蛋白抗體，這些抗體共同介導(dǎo)巨核細(xì)胞及血小板破壞[3-4,21]。同時(shí)，細(xì)胞免疫也參與血小板減少的發(fā)生。Cervera等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在免疫性血小板減少患者體內(nèi)，輔助T細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞的活性明顯升高，相互作用明顯加強(qiáng)，而抗血小板抗體的產(chǎn)生受到二者的共同調(diào)節(jié)；CD4+CD25調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)通過(guò)免疫抑制維持自身抗原耐受，而活動(dòng)期SLE患者通常表達(dá)低水平或功能缺陷的Treg[1,21]。

3.3 APS與SLE血小板減少的聯(lián)系 APS可繼發(fā)于自身免疫性疾病，其中SLE最常見(jiàn)。APS臨床表現(xiàn)為反復(fù)動(dòng)靜脈血栓形成、血小板減少及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。30%～40%的SLE患者外周血中存在APL，APL與磷脂和在各種細(xì)胞表達(dá)的膜蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)血小板的活化和聚集，形成高凝狀態(tài)，在動(dòng)靜脈血栓形成過(guò)程中消耗大量血小板[14,23]。

3.4 其他發(fā)病機(jī)制 SLE患者繼發(fā)重度白細(xì)胞減少，可引起細(xì)菌、病毒或真菌等感染，重癥感染可引起血小板減少[13]。血小板減少也可能是硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療副作用。SLE并發(fā)其他疾病(Evans綜合征、血栓性血小板減少性紫癜等)均會(huì)有血小板減少表現(xiàn)。

4 SLE血液系統(tǒng)損害的治療

4.1 GC GC是SLE血液系統(tǒng)損害患者的一線治療選擇，通過(guò)作用于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)抑制組織巨噬細(xì)胞，減少抗體的產(chǎn)生[3]。隨著GC使用經(jīng)驗(yàn)的增加和循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)激素治療的個(gè)體化，即根據(jù)患者不同的疾病活動(dòng)水平選擇不同劑量的激素。對(duì)于急性型血小板減少、重度AIHA、常規(guī)劑量療效不佳的患者，通常采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療，常用劑量為250～1 000 mg/d，連用3 d逐漸減量，減藥速度按病情調(diào)整。大劑量激素應(yīng)用帶來(lái)的不良影響如肥胖、骨質(zhì)疏松、血壓血糖升高等不可忽視。在保持疾病穩(wěn)定性的前提下，充分應(yīng)用免疫抑制劑或生物制劑，有助于減少甚至停止激素的使用。

4.2 免疫抑制劑 SLE血液系統(tǒng)損害患者在應(yīng)用激素治療過(guò)程中，出現(xiàn)反應(yīng)不佳、無(wú)反應(yīng)或在激素減量過(guò)程中出現(xiàn)病情反復(fù)等情況，可加用免疫抑制劑。免疫抑制劑主要包括硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯及他克莫司等。免疫抑制劑的選擇應(yīng)基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合器官系統(tǒng)的活動(dòng)情況，個(gè)體化選擇[24]。環(huán)磷酰胺在治療難治性血小板減少癥、AA及AIHA方面都有報(bào)告[3,25]。嗎替麥考酚酯用于狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解和維持治療，近期已有其治療AIHA，與環(huán)孢素聯(lián)合治療PRCA的報(bào)告[3]。近年來(lái)，他克莫司在治療SLE腎外表現(xiàn)方面的研究越來(lái)越受到重視。Li等[26]回顧了應(yīng)用他克莫司治療的20例SLE難治性血小板減少癥患者臨床資料，治療1個(gè)月后，3例(15%)患者無(wú)反應(yīng)、3例(15%)患者完全反應(yīng)、14例(70%)患者部分反應(yīng)，6個(gè)月后，所有患者均獲得部分或完全緩解，無(wú)復(fù)發(fā)，完全緩解率為75%，表明他克莫司治療SLE難治性血小板減少癥是有效的。

4.3 生物制劑 近年來(lái)，生物制劑作為二線治療方案活躍在SLE治療舞臺(tái)中。利妥昔單抗(rituximab，RTX)是一種抗CD20的單克隆抗體，通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒機(jī)制快速消耗外周血CD20+B細(xì)胞，降低循環(huán)自身抗體水平。Serris等[27]研究發(fā)現(xiàn)，患者的初始應(yīng)答率高達(dá)86%，完全應(yīng)答率為60.5%，即使在復(fù)發(fā)情況下也有良好的效果。值得注意的是，機(jī)體可能會(huì)通過(guò)升高B淋巴細(xì)胞刺激因子水平，阻止B細(xì)胞耗竭及漿細(xì)胞分化，對(duì)RTX產(chǎn)生耐藥性。貝利木單抗是一種與B淋巴細(xì)胞刺激因子結(jié)合的高親和力全人單克隆抗體，其用于SLE相關(guān)血小板減少癥長(zhǎng)期維持治療的療效已得到證實(shí)[28]。Zhang等[29]發(fā)表了貝利木單抗III期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究數(shù)據(jù)，該研究納入了677例患者，隨訪至52周，貝利木單抗組患者的應(yīng)答率高于安慰劑組(53.8%vs40.1%，P=0.001)，在潑尼松基線治療劑量>7.5 mg/d患者中，貝利木單抗組激素使用量顯著減少(P=0.023)，兩組間不良事件發(fā)生率相似，由此證實(shí)在來(lái)自東北亞的SLE患者中，應(yīng)用貝利木單抗能顯著改善疾病活動(dòng)性，減少激素使用量，沒(méi)有新的安全問(wèn)題。

4.4 免疫球蛋白 靜脈注射免疫球蛋白在重度血小板減少癥和AIHA患者中應(yīng)用效果良好，其作用機(jī)制包括封閉獨(dú)特型抗體、中和致病性抗體、調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞功能、誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞凋亡等。

4.5 血漿置換 血漿置換療法能快速清除自身抗體及免疫復(fù)合物，對(duì)于SLE相關(guān)難治性重癥AIHA有較好療效，是治療血栓性血小板減少性紫癜的首選方法。

4.6 間充質(zhì)干細(xì)胞移植 間充質(zhì)干細(xì)胞是一種能分化為多個(gè)間充質(zhì)組織的多潛能非造血祖細(xì)胞，它們能夠重建功能性造血微環(huán)境，促進(jìn)造血干細(xì)胞生成。Li等[30]研究了間充質(zhì)干細(xì)胞移植(mesenchymal stem cell transplantation，MSCT)在SLE難治性血細(xì)胞減少中的作用，共納入35例患者，進(jìn)行MSCT，平均隨訪21個(gè)月，結(jié)果大多數(shù)患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯改善，疾病活動(dòng)指數(shù)下降，伴有Treg計(jì)數(shù)升高和輔助T細(xì)胞17計(jì)數(shù)降低(MSCT效應(yīng)機(jī)制主要觀察Treg和輔助T細(xì)胞17計(jì)數(shù)的百分比)，提示MSCT可逆轉(zhuǎn)SLE難治性血細(xì)胞減少患者的血液學(xué)異常。

4.7 脾切除術(shù) 合并血小板減少和AIHA的SLE患者在接受GC和不同免疫抑制劑方案治療后，出現(xiàn)反應(yīng)不佳或無(wú)反應(yīng)，藥物不耐受，多次復(fù)發(fā)等情況還可采用脾切除術(shù)。脾切除術(shù)在SLE治療中作用存在爭(zhēng)議，其療效尚未得到一致性結(jié)論[3,25]。Barron等[31]研究了SLE及APS患者脾切除術(shù)后臨床療效及預(yù)后，與無(wú)SLE和APS患者相比，SLE患者和APS患者行脾切除術(shù)后疾病緩解率不高，出現(xiàn)并發(fā)癥比例高，復(fù)發(fā)率增加。但Newman等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在12例嚴(yán)重血小板減少患者中，有9例行脾切除術(shù)，6例患者獲得了長(zhǎng)期完全緩解，2例患者在沒(méi)有任何病情惡化的情況下有部分緩解，表明脾切除術(shù)在SLE血小板減少治療中占有一席之地。

4.8 其他治療 達(dá)那唑應(yīng)用于GC治療失敗的SLE相關(guān)血小板減少癥，與GC聯(lián)合也可用于難治性AIHA的治療[1]。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和重組人血小板生成素可以促進(jìn)血細(xì)胞生成。對(duì)于IDA，治療需補(bǔ)充鐵劑。對(duì)于惡性貧血，治療需補(bǔ)充維生素B12及葉酸。補(bǔ)充EPO和鐵劑是RA和ACD治療重點(diǎn)。

綜上所述，SLE患者血液系統(tǒng)損害常見(jiàn)，表現(xiàn)形式多樣，其中溶血性貧血、重度白細(xì)胞減少及急性型血小板減少癥可能威脅患者生命。對(duì)于以血液系統(tǒng)損害為首發(fā)表現(xiàn)的SLE患者，臨床醫(yī)師應(yīng)提高警惕，避免誤診為單純的血液病及其他疾病。治療上，首先盡可能明確引起血細(xì)胞減少的原因，如免疫抑制劑的應(yīng)用和感染等，排除其他原因，由疾病活動(dòng)引起的血液系統(tǒng)損害治療首選GC，其次聯(lián)合免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換等，同時(shí)積極的對(duì)癥治療也必不可少。