阿爾茨海默病與睡眠障礙的研究進(jìn)展

黃露 王永紅

癡呆常見(jiàn)于65歲以上的老年人群，隨著全球人口老齡化的日趨明顯，老年癡呆癥的發(fā)病率迅速上升。2015年，全球范圍內(nèi)大約有4700萬(wàn)人患有癡呆，估計(jì)到2050年，癡呆人數(shù)將增長(zhǎng)至1.31億[1]。AD的臨床特征在于記憶和認(rèn)知功能的進(jìn)行性惡化，是最常見(jiàn)的癡呆類型。AD主要的病理學(xué)特征是腦內(nèi)細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)積聚作為神經(jīng)炎斑塊和tau蛋白異常磷酸化的細(xì)胞內(nèi)積累作為神經(jīng)原纖維纏結(jié)的存在，導(dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)元凋亡。AD目前尚無(wú)治愈的方法，藥物可以改善一些癥狀，但不能阻止疾病的發(fā)展。

25%～40%的AD病人存在睡眠障礙，通常發(fā)生在疾病的早期或認(rèn)知功能衰退之前，主要表現(xiàn)為睡眠-覺(jué)醒周期和晝夜節(jié)律紊亂、夜間覺(jué)醒次數(shù)增多、睡眠潛伏期延長(zhǎng)[2]。睡眠有助于整合、鞏固記憶[3]，睡眠障礙會(huì)加速認(rèn)知功能衰退的速度和AD的病理學(xué)進(jìn)展[3-4]，是AD發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。同時(shí)，AD病人早期即出現(xiàn)睡眠障礙，兩者相互作用，促進(jìn)疾病進(jìn)一步加重[5]。本文綜述了睡眠障礙介導(dǎo)AD發(fā)病及進(jìn)展的可能作用機(jī)制，同時(shí)分析睡眠作為一種預(yù)防和治療AD手段的可能性。

1 睡眠障礙與Aβ

Aβ異常沉積是AD發(fā)病過(guò)程中的特征性病理變化，在出現(xiàn)記憶、認(rèn)知損害等癥狀前，就開(kāi)始沉積在神經(jīng)突觸周圍，形成淀粉樣斑塊，最終導(dǎo)致突觸和神經(jīng)元的喪失[6-7]。有關(guān)動(dòng)物和人類的研究顯示，Aβ的水平隨著睡眠-覺(jué)醒周期以晝夜模式波動(dòng)：覺(jué)醒的增加會(huì)顯著提高Aβ的水平，并促進(jìn)淀粉樣蛋白沉積的形成[8]。

研究表明，在認(rèn)知功能正常的受試者中，睡眠質(zhì)量因素(包括時(shí)間、效率、潛伏期等)增加腦內(nèi)Aβ的水平[4，9]。Spira等[10]的前瞻性研究對(duì)社區(qū)無(wú)癡呆人群進(jìn)行了平均16年的隨訪，參與者完成了睡眠質(zhì)量評(píng)估問(wèn)卷，并運(yùn)用匹茲堡復(fù)合物B(PiB)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)評(píng)估參與者腦部Aβ負(fù)擔(dān)，結(jié)果顯示，自我報(bào)告稱自己在白天過(guò)度嗜睡的人比正常人大腦中出現(xiàn)Aβ的可能性高2.75倍。睡眠持續(xù)時(shí)間減少與大腦角回和額葉Aβ負(fù)荷增加有關(guān)[11]。Shokri-Kojori等[12]研究認(rèn)為，急性睡眠剝奪會(huì)增加大腦海馬區(qū)Aβ沉積，這些結(jié)果也在β淀粉樣蛋白前體(APP)/早衰素1(PS1)雙轉(zhuǎn)基因小鼠模型中得到證實(shí)，睡眠剝奪可導(dǎo)致小鼠認(rèn)知功能障礙加重，并引起小鼠海馬及顳葉皮質(zhì)Aβ42(臨床上更具致病性的Aβ)聚集形成的老年斑表達(dá)增多[13]。

然而，Aβ的聚集同樣可導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。動(dòng)物試驗(yàn)表明，Aβ聚集會(huì)使AD小鼠模型的睡眠-覺(jué)醒周期調(diào)節(jié)障礙，導(dǎo)致小鼠組織間液中的Aβ失去正常的晝夜波動(dòng)。在該生物模型中，用Aβ42進(jìn)行主動(dòng)免疫可以防止Aβ沉積并維持正常的睡眠-覺(jué)醒周期[14]。

因此，Aβ的晝夜波動(dòng)水平可能是睡眠影響AD的潛在機(jī)制之一，睡眠障礙與AD的病理機(jī)制互為因果，相互影響。睡眠障礙可加速AD的特征性病理改變，進(jìn)而影響AD的發(fā)病及進(jìn)展，而Aβ沉積反過(guò)來(lái)會(huì)導(dǎo)致睡眠障礙，保持夜間良好的睡眠可能會(huì)逆轉(zhuǎn)Aβ水平。

2 睡眠障礙導(dǎo)致AD相關(guān)神經(jīng)病理蛋白增加的機(jī)制

2.1 睡眠與腦部類淋巴系統(tǒng)

2.1.1 類淋巴系統(tǒng)的概述：2012年，Iliff等[15]采用雙光子顯微成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)了小鼠淋巴系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)性，即在全腦范圍內(nèi)的血管周圍途徑，存在以依賴星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上的水通道蛋白4(AQP4)驅(qū)動(dòng)的腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)-組織液(interstitial fluid，ISF)快速交換體系，并稱之為類淋巴系統(tǒng)。血管周圍間隙(perivascular spaces，PVS)是環(huán)繞在腦小血管周圍并沿血管走形的充滿液體的間隙，自腦表面穿入腦實(shí)質(zhì)形成，是類淋巴系統(tǒng)的重要組成部分。CSF通過(guò)PVS從蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，在AQP4的驅(qū)動(dòng)下，離開(kāi)動(dòng)脈周圍間隙進(jìn)入組織間隙，成為ISF，隨后ISF又穿過(guò)靜脈周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)入靜脈周圍間隙，離開(kāi)腦實(shí)質(zhì)，回到CSF中。研究發(fā)現(xiàn)，AQP4基因敲除小鼠與未被敲除基因小鼠相比，其流經(jīng)腦實(shí)質(zhì)的液體量顯著減少，Aβ清除率降低55%。說(shuō)明類淋巴系統(tǒng)對(duì)腦內(nèi)液體運(yùn)輸及廢物清除起著至關(guān)重要的作用。

2.1.2 睡眠障礙對(duì)類淋巴系統(tǒng)的影響：血管周圍類淋巴系統(tǒng)功能主要在睡眠期活躍，并在衰老和創(chuàng)傷后的大腦中受損[16]，腦部淋巴系統(tǒng)和AD的病理學(xué)標(biāo)志物之間存在一定聯(lián)系[17]。Xie等[16]比較了小鼠在覺(jué)醒、睡眠和麻醉過(guò)程中的CSF流量及組織間隙體積分?jǐn)?shù)，發(fā)現(xiàn)與清醒期相比，睡眠期間組織間隙擴(kuò)大60%，間隙的增加減少了腦實(shí)質(zhì)內(nèi)對(duì)流ISF的阻力，從而提高了代謝產(chǎn)物的清除率。這表明，睡眠是促進(jìn)淋巴途徑中大腦Aβ清除的主要因素。另有研究表明，長(zhǎng)期睡眠剝奪會(huì)影響AQP4的分布，進(jìn)而影響類淋巴系統(tǒng)CSF-ISF對(duì)流過(guò)程。CSF中的可溶性Aβ本身可以擾亂淋巴液的流動(dòng)[18]。綜合這些研究證據(jù)，筆者認(rèn)為，睡眠障礙可能通過(guò)影響腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)的功能，導(dǎo)致睡眠期間代謝廢物的清除率下降，從而導(dǎo)致Aβ積累。

2.2 睡眠-覺(jué)醒周期與食欲素

2.2.1 食欲素的概述及作用：食欲素(Orexin)，又稱下丘腦泌素，是下丘腦分泌的一種興奮性神經(jīng)肽，通過(guò)增加喚醒水平并保持清醒來(lái)維持睡眠-覺(jué)醒穩(wěn)態(tài)[8]。食欲素?fù)p傷會(huì)造成AD病人的片段化睡眠、夜間覺(jué)醒次數(shù)增加，改變Aβ和tau蛋白的動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致更嚴(yán)重的神經(jīng)退行性損傷，因此，食欲素系統(tǒng)也被認(rèn)為是AD病人睡眠-覺(jué)醒周期調(diào)節(jié)障礙的介質(zhì)[19-20]。

2.2.2 食欲素與AD的病理生理機(jī)制：食欲素水平表現(xiàn)出與間質(zhì)液Aβ相似的晝夜節(jié)律波動(dòng)[21]，提示食欲素與Aβ代謝存在一定的相關(guān)性。Roh等[22]使用APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型以確定睡眠是否調(diào)節(jié)食欲素的釋放，結(jié)果顯示，食欲素基因敲除的小鼠延緩了Aβ的病理學(xué)發(fā)展，同時(shí)增加了睡眠時(shí)間。另一項(xiàng)研究表明，通過(guò)外源性注射食欲素會(huì)誘導(dǎo)小鼠從慢波睡眠(SWS)狀態(tài)向清醒或快速眼動(dòng)(REM)睡眠轉(zhuǎn)化，且急劇增加小鼠的Aβ水平，而向小鼠腦室中注射食欲素受體拮抗劑后，腦間質(zhì)液中的Aβ水平下降[8]。這表明，Aβ水平的晝夜節(jié)律需要通過(guò)食欲素受體的內(nèi)源性食欲素信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而影響AD的病理學(xué)發(fā)展。

2.3 睡眠障礙與神經(jīng)炎癥反應(yīng) 研究者們認(rèn)為，神經(jīng)炎癥是聯(lián)系睡眠障礙和AD風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制[23-24]。僅“淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)”機(jī)制并不能完全解釋AD中的神經(jīng)元損傷。已有研究證明，腦內(nèi)炎癥和免疫反應(yīng)在AD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，且被認(rèn)為是該疾病進(jìn)程的最早病理機(jī)制之一[25]。睡眠和免疫炎癥反應(yīng)是相互聯(lián)系的，睡眠不足可促進(jìn)小鼠腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，進(jìn)一步促進(jìn)外周炎性細(xì)胞因子升高，如TNF-α、IL-1、IL-6、CRP等[26-28]，大量促炎因子加速Aβ在腦內(nèi)沉積，增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥反應(yīng)中的主要細(xì)胞類型是星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。研究表明，在神經(jīng)炎斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的周圍有膠質(zhì)細(xì)胞增生，小膠質(zhì)細(xì)胞能夠通過(guò)細(xì)胞表面受體[如CD36、Toll樣受體4(TLR4)和TLR6]與可溶性Aβ結(jié)合，從而激活小膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子[29-30]。一項(xiàng)薈萃分析納入了755例參與者，使用轉(zhuǎn)位蛋白18 kDa(TSPO)作為腦內(nèi)炎癥水平的標(biāo)志物，通過(guò)PET分子成像評(píng)估AD病人與健康對(duì)照者的神經(jīng)炎癥水平。結(jié)果提示，AD受試者的神經(jīng)炎癥水平更高[31]。在早期輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)病人中，神經(jīng)炎癥促進(jìn)了Aβ沉積，AD臨床前階段的炎癥高峰可能反映了小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的抗炎反應(yīng)。TSPO作為激活的小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物，可能為炎癥在AD的發(fā)展及抑制疾病進(jìn)展方面提供一條新的途徑。

2.4 睡眠覺(jué)醒-周期與神經(jīng)元活性 Aβ的濃度直接受到神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)。Kaorud等[32]采用光遺傳學(xué)技術(shù)選擇性通過(guò)短期光刺激控制神經(jīng)元的活性，使APP轉(zhuǎn)基因小鼠中特定神經(jīng)元途徑被激活，以研究神經(jīng)元激活與AD發(fā)病之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在受刺激神經(jīng)元的投射區(qū)域中出現(xiàn)不溶性Aβ沉積，這表明神經(jīng)元活性增加可促進(jìn)Aβ產(chǎn)生。在睡眠-覺(jué)醒周期中，覺(jué)醒時(shí)神經(jīng)元興奮性突觸后電流的頻率和幅度增加，即神經(jīng)元活性增加，而SWS期間放電減少[33]。因此，睡眠障礙可導(dǎo)致神經(jīng)元活性增加，發(fā)生病理性蛋白沉積。另一項(xiàng)最近的研究采用了腦電圖對(duì)119例AD病人進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)受試者的SWS減少，尤其是在腦電頻率為1～2 Hz的情況下，與Aβ的病理學(xué)積累有關(guān)[34]。這些發(fā)現(xiàn)暗示了AD的病理機(jī)制與特定神經(jīng)元回路的功能異常有關(guān)。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，睡眠障礙影響AD相關(guān)神經(jīng)病理蛋白增加的機(jī)制復(fù)雜，睡眠通過(guò)影響腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)功能、調(diào)節(jié)食欲素水平釋放及中樞炎癥反應(yīng)，加速AD的發(fā)生、發(fā)展，而AD的病理學(xué)改變是睡眠-覺(jué)醒障礙發(fā)生的原因之一，兩者相互作用，共同影響病情進(jìn)展。良好的睡眠有可能是減輕甚至是治療癡呆的重要方式之一，對(duì)睡眠障礙進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)或治療或許能成為治療AD的一個(gè)新的靶點(diǎn)，對(duì)預(yù)防和延緩AD的發(fā)展有著重要意義。