體素內(nèi)不相干運動成像和擴散峰度成像基本原理及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

張蕊，白巖，魏巍，王梅云*

作者單位：

1. 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科(河南省人民醫(yī)院)，鄭州 450003

2. 河南省人民醫(yī)院，河南省神經(jīng)疾病影像診斷與研究重點實驗室，鄭州 450003

3. 鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，鄭州 450000

擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是利用活體組織內(nèi)水分子微觀且隨機的運動(即布朗運動)進行成像的一種無創(chuàng)性檢查技術(shù)[1]，能夠反映出體內(nèi)水分子的擴散情況，目前已成為臨床診斷前常規(guī)磁共振檢查的重要組成部分。DWI技術(shù)是假定人體內(nèi)水分子的擴散均呈現(xiàn)正態(tài)分布，成像后利用其計算出的單一參數(shù)，即表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)，間接定量地反映組織微觀結(jié)構(gòu)信息及變化。但在龐大復(fù)雜的生物體中，水分子的擴散不僅會因細胞及其微環(huán)境的不同而呈現(xiàn)非正態(tài)分布，甚至組織血管中微循環(huán)的灌注也會影響ADC值的準(zhǔn)確性。因DWI的局限性，以其為基礎(chǔ)發(fā)展起來的兩種技術(shù)——體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像和擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)就很好地彌補了DWI的不足。IVIM成像可將組織內(nèi)毛細血管的微循環(huán)與水分子擴散區(qū)分開，同時反映組織灌注和擴散的兩方面信息；而DKI新技術(shù)則能夠提供體內(nèi)呈非正態(tài)分布的水分子擴散信息，能夠更加敏感、真實地反映組織的微觀結(jié)構(gòu)，同時也可以描繪疾病的病理生理學(xué)改變[2]。目前IVIM和DKI技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于不同系統(tǒng)疾病的研究，而復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究成果更是為臨床診斷提供了豐富信息，并展現(xiàn)出了重要價值。筆者針對IVIM和DKI的原理以及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的應(yīng)用予以綜述。

1 IVIM和DKI基本原理

1.1 IVIM基本原理

早在19世紀(jì)80年代，Le Bihan等[3-4]提出了IVIM的概念，研究表明參與DWI信號形成的水分子運動不僅來自于細胞內(nèi)外的擴散，血管內(nèi)血液的流動(即灌注)也會模擬水分子擴散過程從而影響ADC的測值。為了將血管外水分子擴散與血管內(nèi)的微循環(huán)灌注進行區(qū)分，他們利用以下公式來表示血液和組織的信號衰減總和：Sb/S0=(1-fIVIM) exp (-b?D) + fIVIMexp (-b?D*)；其中b值的單位為s/mm2，是序列掃描時的擴散敏感因子；Sb和S0分別為特定b值(b≠0)和b為0 s/mm2時體素內(nèi)的信號強度；fIVIM為灌注分?jǐn)?shù)，代表局部組織內(nèi)微循環(huán)灌注效應(yīng)占總擴散的容積比，其值大小與血流速度以及血管形狀有關(guān)；D表示真擴散，即水的擴散系數(shù)；D*表示偽擴散，即微循環(huán)內(nèi)與灌注有關(guān)的擴散系數(shù)[5]，能夠測定血管內(nèi)的血流量。Le Bihan將上述基于DWI的雙指數(shù)模型定義為IVIM成像，通過計算至少四個不同b值獲得的信號能夠同時得到生物中毛細血管內(nèi)的灌注和水分子擴散信息。當(dāng)b值＜200 s/mm2時，信號的衰減主要反映毛細血管灌注信息，b值＞200 s/mm2，由于灌注對信號的衰減影響變小，故監(jiān)測到的信號衰減主要反映水分子擴散運動[6]。

1.2 DKI基本原理

人體中，多種復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)使得水分子的擴散運動存在差異。如果水分子不規(guī)則的隨機運動在各個方向上擴散的程度相同，稱作各向同性擴散，擴散分布形式表現(xiàn)為高斯分布；若水分子的運動在各方向上擴散程度不同，則稱為各向異性擴散，擴散分布形式表現(xiàn)非高斯分布[7]。DWI及擴散張量成像(diffusional tensor imaging，DTI) 均是以水分子運動為高斯分布模型為理論基礎(chǔ)的影像技術(shù)，但體內(nèi)細胞器，細胞膜及其周圍微環(huán)境等結(jié)構(gòu)不同程度影響了水分子的彌散[8]，致其呈現(xiàn)非高斯分布。DKI作為DWI，DTI的擴展技術(shù)，旨在探究非高斯分布水分子的擴散能力特征，反映生物體微觀結(jié)構(gòu)變化[9]。DKI技術(shù)最早由Jensen等[10]人提出，用如下主要公式表示：

式中S(b)是不同b值下的信號強度，S(0)為b=0時的信號強度；Dapp和Kapp分別表示特定擴散梯度方向的擴散系數(shù)與峰度系數(shù)；前者表示水分子擴散的速度，后者為水分子擴散受限的程度。參數(shù)方面，DKI不僅可以提供各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴散率(mean diffusion，MD)、徑向擴散率(radial diffusion，RD)和軸向擴散率(axial diffusion，AD) 等DTI的常用參數(shù)，還能獲得峰度各向異性(kurtosis anisotropy，KA)、平均峰度(mean kurtosis，MK)、徑向峰度(radial kurtosis，RK)以及軸向峰度(axial kurtosis，AK)等主要參數(shù)[11]。KA與FA類似，代表水分子趨向各向異性擴散的程度，值越大趨向越明顯；MK為所有梯度方向上擴散峰度的均值，是DKI技術(shù)最有應(yīng)用價值的參數(shù)，用以評估組織內(nèi)微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度[12]；微結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，水分子擴散越受阻礙，MK越大。RK和AK分別為擴散張量垂直和平行方向上峰度的平均值，表示水分子擴散受阻程度[13]。

2 IVIM和DKI在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

2.1 IVIM和DKI在腦卒中中的應(yīng)用

腦卒中又稱腦血管意外或中風(fēng)，是蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血以及腦梗死的統(tǒng)稱，是致死率、致殘率較高的常見疾病[14]。中國由于中風(fēng)導(dǎo)致的疾病負擔(dān)居世界首位[15]，因此其發(fā)病表征、病變進展和診斷過程已經(jīng)成為廣泛研究的主題。IVIM技術(shù)不但能夠提供灌注和擴散信息，而且具備不受對比劑注射問題以及大動脈和周圍血流動力學(xué)影響的優(yōu)勢，使其在腦卒中的評估方面具有很大潛力。1997年，Wirestam等[16]率先報道了IVIM技術(shù)在腦卒中中的應(yīng)用。該研究納入10例在中風(fēng)發(fā)作后8～51 h內(nèi)進行IVIM掃描的缺血性腦卒中患者，結(jié)果顯示，與相應(yīng)對側(cè)正常的腦區(qū)域相比，梗塞區(qū)域灌注分?jǐn)?shù)(fraction of perfusion，f)值明顯降低。隨后，F(xiàn)ederau等[17]的一項急性腦卒中IVIM成像的初步臨床研究中納入了17名急性腦卒中患者，對掃描生成的ADC和f定量圖進行聯(lián)合分析。圖像分析顯示，ADC圖上可以看到擴散受限區(qū)域的17例患者中，有14例能在灌注圖譜上識別出f下降的區(qū)域，3例未檢測出灌注不足區(qū)域可能由于病變過小導(dǎo)致；定量分析顯示，與對側(cè)正常腦組織相比，梗死灶I(lǐng)VIM的f值和擴散系數(shù)D顯著降低并具有統(tǒng)計學(xué)差異，證明了IVIM成像評估急性腦卒中是可行的，只需3 min的序列掃描即可獲得病變處擴散和局部微血管灌注的情況。2016年，Yao等[18]擴大樣本量納入38例腦卒中患者，旨在探究IVIM技術(shù)評估腦卒中患者顱內(nèi)擴散和灌注變化的可行性。試驗比較了病變側(cè)和對側(cè)正常區(qū)域、急性組和亞急性組腦卒中患者之間的IVIM參數(shù)，并與動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)技術(shù)衍生的參數(shù)——腦血流量(cerebral blood flow，CBF)進行了相關(guān)性分析。研究結(jié)果顯示，病變側(cè)的ADC，f，D (即Dslow)，D*(即Dfast)，fD*(f 與D*的乘積)均較正常側(cè)顯著降低，其中fD*值降低最多達68.6%；亞急性期組(n=22)與急性期組(n=9)相比，前者的ADC，f以及fD*值更高；相關(guān)分析顯示f、fD*分別與CBF之間存在良好的正相關(guān)關(guān)系(r=0.472和0.653)，很好地證明了IVIM有助于區(qū)分灌注和擴散的變化。其中fD*比其他參數(shù)更為敏感，與CBF的相關(guān)性更好，可能成為解釋腦卒中發(fā)病機制的更佳參數(shù)，而能夠定量分析腦灌注與擴散的IVIM成像則可能成為具有廣泛應(yīng)用前景的一項影像技術(shù)。

在腦卒中的評估診斷中，DKI技術(shù)同樣也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。傳統(tǒng)的DWI和DTI技術(shù)以測量高斯分布的擴散為基礎(chǔ)，而DKI作為DTI技術(shù)的延伸，不僅可以測量非高斯擴散，而且在評估腦內(nèi)灰白質(zhì)等結(jié)構(gòu)的細微變化上更具敏感性和特異性[19-20]。Jensen等[21]在第11屆國際醫(yī)學(xué)磁共振大會的摘要投稿中提出另一種擴散度量，即擴散峰度可能會因腦缺血的原因而大大增加，這也在L?tt等[22]的人類腦卒中研究中得到初步證實。但是這些結(jié)果僅以會議摘要的形式簡單呈現(xiàn)未能詳盡闡述，隨后Jensen等[23]將在人類腦卒中患者研究中觀察到的擴散峰度變化進行了詳細描述。研究納入了3例腦缺血的受試者，在癥狀發(fā)作后的13～26 h內(nèi)進行掃描。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DKI參數(shù)的改變比常規(guī)擴散系數(shù)更加明顯，表明急性腦卒中病變區(qū)域的水分子擴散呈不均勻受限。其中，缺血性病變內(nèi)的MK增加了84%±25% (均值±標(biāo)準(zhǔn)差)，與先前人類研究的結(jié)果一致，這種變化可能反映了病變區(qū)域更高程度的擴散異質(zhì)性，而DKI可能是一種更加具備揭示腦卒中病理生理變化的新技術(shù)。在Yin等[24]發(fā)表的一篇納入37例腦卒中患者用以探究DKI、DWI與卒中發(fā)作1個月后組織預(yù)后關(guān)系的研究中指出對于大的病灶而言，MK圖譜急性病變的體積與1個月后T2加權(quán)圖像相比無差異且具有更高的相關(guān)系數(shù)；而小的急性病變，MK圖譜的病變數(shù)量與后續(xù)的T2加權(quán)圖像具有顯著一致性，充分強調(diào)了DKI作為常規(guī)的臨床MR成像輔助技術(shù)在急性卒中中的潛在應(yīng)用價值。此外，Cheung等[25]對18只成年雄性大鼠進行了90 min的大腦中動脈栓塞，在栓塞期間MD的損傷范圍占全腦的23.5%，MK占13.2%；進行再灌注后，MK損傷區(qū)域變化不大為13.0%，MD損傷區(qū)域開始逐漸減少，直到二者損傷的區(qū)域范圍無明顯差異。這可能是由于MK與MD不匹配區(qū)域受損程度較輕，故再灌注時恢復(fù)良好；而MK與MD始終一致的區(qū)域為受損嚴(yán)重區(qū)域，恢復(fù)較差。因此DKI有助于對MRI上非均勻擴散的病變進行分層，為腦卒中缺血區(qū)域提供更加精準(zhǔn)的損傷特征。

2.2 IVIM和DKI在膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)腫瘤，具有不同的細胞起源，按世界衛(wèi)生組織2007年的標(biāo)準(zhǔn)被分為四個等級，Ⅰ級和Ⅱ級膠質(zhì)瘤稱為低級別，Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤則為高級別。術(shù)前準(zhǔn)確評估膠質(zhì)瘤等級具有重大臨床意義，因這與膠質(zhì)瘤的治療方式和預(yù)后評估有著密切聯(lián)系[26]。但常規(guī)MRI在高級別膠質(zhì)瘤(high grade glioma，HGG)與低級別膠質(zhì)瘤(low grade glioma，LGG)的鑒別上存在局限，有時并不能很好地區(qū)分，所以一些能夠反映更多組織特征信息的高級技術(shù)應(yīng)運而生。Bisdas等[27]首次證明IVIM可以為膠質(zhì)瘤的分級提供有用信息，他們納入22例膠質(zhì)瘤患者的研究報道了D*和f在HGG與LGG兩組之間顯示出明顯差異；與LGG相比，HGG中的這些參數(shù)更高，與該腫瘤的病理生理學(xué)特征一致。相關(guān)的研究[28-29]也得到出了與上述相類似的結(jié)果，并強調(diào)了IVIM的衍生參數(shù)可作為不同級別膠質(zhì)瘤鑒別診斷的標(biāo)志物。但Hu等[30]的高低級別膠質(zhì)瘤研究中發(fā)現(xiàn)HGG中腫瘤部位的D*較高，與Bisdas結(jié)論類似，而f值卻與之相反呈現(xiàn)低值，這可能與兩研究所選取的b值和感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的不同有關(guān)。當(dāng)然，IVIM技術(shù)不僅能夠應(yīng)用于膠質(zhì)瘤分級，其在膠質(zhì)瘤與其他惡性腫瘤的鑒別診斷上也具有很大潛力。常規(guī)MRI上，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)與膠質(zhì)瘤影像表現(xiàn)交叉重疊，都具有壞死、出血、不規(guī)則強化等特點，常常難以鑒別；而IVIM成像能夠從灌注方面提供詳盡信息，可能有助于二者的區(qū)分。Yamashita等[31]的回顧性研究中納入了17例PCNSL和33例膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastomas，GBM)的患者，通過統(tǒng)計分析IVIM衍生的參數(shù)發(fā)現(xiàn)GBM組中的最大f值(fmax)和最小D值(Dmin)明顯高于PCNSL組，fmax和Dmin受試者工作特征曲線下面積 (Area Under Curve，AUC)分別為0.756，0.905，二者聯(lián)合AUC為0.936，診斷效能更佳。Suh等[32]的研究亦證明了IVIM提供的定量參數(shù)信息有助于區(qū)分PCNSL和GBM。IVIM技術(shù)作為一種新興的非侵入性成像方法，很可能為臨床上膠質(zhì)瘤的分級與鑒別診斷提供新的方向與思路。

DKI技術(shù)也可應(yīng)用于術(shù)前膠質(zhì)瘤的分級。Rabb等[33]的一項前瞻性膠質(zhì)瘤DKI成像研究顯示隨著其惡性程度的增加，MK值升高，ADC呈下降趨勢，F(xiàn)A值與之無相關(guān)性；MK值會比FA和ADC值更有效地區(qū)分HGG與LGG。Bai等[34]最終納入34例HGG和28例LGG患者進行分級研究，DKI參數(shù)結(jié)果顯示，HGG的MD值顯著低于LGG，MK值則顯著高于LGG；與常規(guī)擴散參數(shù)相比MK具有較高診斷效能，能夠為腫瘤的分級提供額外信息。除了MK值，在Van Cauter等[35]的28例膠質(zhì)瘤患者DKI成像研究中發(fā)現(xiàn)與LGG相比，HGG的RK值和AK值較高并具有統(tǒng)計學(xué)差異，從而證實了這些峰度參數(shù)可以為膠質(zhì)瘤的分級提供有價值的診斷依據(jù)。此外，DKI在有效評估膠質(zhì)瘤細胞增殖方面也具有一定價值，因為對其準(zhǔn)確了解有利于評估腫瘤異質(zhì)性，治療效果以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸。Jiang等[36]的膠質(zhì)瘤分級與增殖研究中發(fā)現(xiàn)峰度參數(shù)有助于膠質(zhì)瘤分級的結(jié)果與Caute類似；增殖方面，Ki-67表達的增加表明細胞增殖活躍、有絲分裂增強；其利用免疫組化檢測了66位患者Ki-67的表達水平，用以評估DKI參數(shù)指標(biāo)與膠質(zhì)瘤細胞增殖之間的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示，HGG和LGG之間的Ki-67表達存在明顯差異且在HGG中表達水平較高；相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)Ki-67與MK、AK、RK、MD、ADC之間存在顯著相關(guān)性，其中MK與AK的相關(guān)系數(shù)最大，而FA則無明顯相關(guān)性。因此DKI參數(shù)在預(yù)測細胞增殖方面顯示出了巨大潛力。隨后，在一項利用DKI技術(shù)全面評估膠質(zhì)瘤的最新研究[37]中，除了得到與上述結(jié)果相一致的膠質(zhì)瘤分級與細胞增殖情況外，DKI參數(shù)還可以顯著識別膠質(zhì)瘤的異檸檬酸脫氫酶-1 (isocitrate dehydrogenase-1，IDH-1)基因突變狀態(tài)，在綜合評估中具有很大的優(yōu)勢，其中參數(shù)AK有望成為評估膠質(zhì)瘤分級、腫瘤細胞增殖及IDH-1基因突變狀態(tài)的影像學(xué)指標(biāo)。

2.3 IVIM和DKI在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是一種正常老化與阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)之間認(rèn)知功能退化的過渡狀態(tài)，一旦發(fā)展成AD，治療方法及效果非常有限，因此早期診斷并干預(yù)MCI十分重要。顱內(nèi)微血管的灌注障礙被認(rèn)為是MCI病因之一。董棟[38]等納入MCI患者和認(rèn)知功能正常的老年人各20例進行IVIM掃描，通過測量選定ROIs的D*和f值計算出局部腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBFIVIM) 以比較其在兩組間的差異。結(jié)果顯示，MCI組雙側(cè)頂葉、顳葉、額葉、海馬區(qū)rCBFIVIM值均較正常組降低并具有統(tǒng)計學(xué)差異。IVIM揭示了MCI中腦血流灌注存在異常并對其診斷有一定意義，可能成為評估MCI患者rCBF下降的一種有效方法。Wang等[39]的研究發(fā)現(xiàn)DKI技術(shù)也有助于區(qū)分健康者、MCI與AD患者之間的海馬差異。研究共納入60例患者，其中正常老人、MCI與AD患者各20例進行DKI序列掃描。參數(shù)結(jié)果顯示，雙側(cè)海馬的MK值在正常組、MCI和AD患者間呈下降趨勢并存在顯著差異；Gong等[40]利用DKI技術(shù)也發(fā)現(xiàn)MCI和AD組之間枕葉和頂葉灰白質(zhì)的AK、MK值差異與認(rèn)知障礙的程度成正比，這有助于揭示AD病情的發(fā)展情況，幫助臨床醫(yī)生早期診斷干預(yù)，改善預(yù)后。

除了AD，DKI技術(shù)在評價其他常見神經(jīng)退行性疾病微結(jié)構(gòu)的變化上也具備很大潛力，如帕金森病(Parkinson disease，PD)。PD是以肢體震顫、認(rèn)知障礙、情緒失常等為表現(xiàn)的一種常見神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床診斷要出現(xiàn)明顯癥狀時才能確診，但此時病情已進入中晚期，而常規(guī)MRI對PD的診斷存在局限，那么如何運用磁共振新技術(shù)進行PD的早期診斷就成為了研究熱點。相關(guān)臨床研究顯示DKI能夠比DTI更靈敏地檢測PD患者的腦白質(zhì)變化，并為PD患者提供敏感的病理學(xué)指標(biāo)。Zhang等[41]比較了DKI和DTI在PD早期診斷中的差異，發(fā)現(xiàn)MK和FA 對于早期發(fā)現(xiàn)PD的特異度相同(均為91. 4%)，但MK的敏感度高于FA (分別為94.4%、86.1%)，而且MK與PD的Hoehn-Yahr分級和統(tǒng)一帕金森病評分量表第Ⅲ部分評分存在顯著相關(guān)性，但FA不具相關(guān)性，說明了DKI有助于PD的早期診斷及病情預(yù)測。雖然這些結(jié)論仍需更多的研究加以證實，但目前結(jié)果顯示DKI技術(shù)在PD的影像評估方面具有一定的應(yīng)用價值。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，與常規(guī)MRI相比，IVIM和DKI新技術(shù)能夠更加適應(yīng)機體復(fù)雜精細的微觀環(huán)境，對腦組織病理生理改變的感知更加敏感，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的良惡性評價、早期診斷以及療效評估等方面具備顯著優(yōu)勢。但是這兩種技術(shù)在選擇最佳參數(shù)擬合模型、不同部位調(diào)試最適b值以及如何提高測量結(jié)果準(zhǔn)確性等方面仍有一定挑戰(zhàn)性。因此，隨著MRI技術(shù)的不斷發(fā)展和深入，針對性的解決當(dāng)前問題，相信IVIM和DKI技術(shù)會有更廣闊的應(yīng)用前景，有望在臨床中得到廣泛推廣。

利益沖突：無。