術(shù)后譫妄診斷方法的研究進展

薄晗 劉玥 馬正良

隨著我國老年人口以及接受手術(shù)麻醉老年病人數(shù)量的增長，老年病人術(shù)后并發(fā)癥也越發(fā)引起人們的重視。術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD）是老年病人術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，是一種以隨時間波動的意識改變和注意力不集中為特征的急性狀態(tài)，主要發(fā)生在術(shù)后24～72 h。國外研究結(jié)果顯示，POD 總體發(fā)病率約為9%～87%［1］。隨著年齡增長，人體組織細胞發(fā)生退行性改變及全身器官功能逐漸衰退，導(dǎo)致老年人器官功能儲備低下，機體活力降低及易損性增加。有研究表明，老年病人POD 與長期認知功能障礙有關(guān)［2］。老年人POD 不僅會導(dǎo)致病人住院時間延長，治療費用增加，而且會引發(fā)更多的并發(fā)癥［3］，但其是否會增加病人長期術(shù)后死亡率尚無定論［4］。

目前臨床上缺乏診斷POD 的特異性檢查方法，其主要通過神經(jīng)心理學(xué)量表依據(jù)病人的臨床表現(xiàn)進行診斷。由于POD 持續(xù)時間不同，發(fā)病程度不同，尤其是安靜型譫妄較易被忽視，難以與癡呆、術(shù)后認知功能障礙等區(qū)分，以上種種原因?qū)е铝薖OD 診斷困難。因此，本文就目前POD 的診斷方法及其研究進展進行綜述。

1 神經(jīng)心理學(xué)量表測試

量表的使用是對術(shù)后病人的認知以及精神狀態(tài)進行判定的必要環(huán)節(jié)，通常采用美國精神病學(xué)學(xué)會第5版《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5）作為POD 診斷的參考標準［5］，由相關(guān)專家（老年科醫(yī)生、精神病學(xué)家、神經(jīng)學(xué)家）對病人進行評估。但在臨床實踐中，讓相關(guān)專家來診斷所有病人是不可行的。因此，人們制定了一些用于診斷POD 的簡單測試量表，包括譫妄評定量表-98-修訂版（Delirium Rating Scale Revised-98，DRS-R-98）、意識模糊評估表（Confusion Assessment Method，CAM）、ICU 意識模糊評估表（CAM-Intensive Care Unit，CAM-ICU）、圖表譫妄識別法（Chart-based Delirium Identification Instrument，Chart-Del）、意識模糊評分量表（Confusion Rating Scale，CRS）、譫妄觀察篩查量表（Delirium Observation Screening Scale，DOS）、NEECHAM 意識模糊量表（Neelon and Champagne Confusion Scale，NEECHAM）、3 min 譫妄診斷量表（3D-CAM）和CAM-S。

1.1 DRS-R-98 DRS-R-98 是在譫妄評定量表（DRS）基礎(chǔ)上修訂的版本，適用于精神科培訓(xùn)過的臨床醫(yī)師。與1988 年的DRS 相比，DRS-R-98 增加了一些條目，可以進行重復(fù)性評估。當DRS-R-98 以20 分作為界值時，其診斷POD 的靈敏度和特異度分別為92.6%和94.6%［6］。其優(yōu)勢在于能從行為、語言、思維認知等不同角度和嚴重程度對病人進行評估，并且能將癡呆、抑郁等有效地區(qū)分開，具有良好的信度和效度。目前該量表已被翻譯成各國語言，為眾多國家廣泛使用，但是其局限性也相當明顯。首先，醫(yī)師必須經(jīng)過專業(yè)的培訓(xùn)；其次，如果病人不能用語言交流，其評定結(jié)果因來源而異。

1.2 CAM 和CAM-ICU CAM 是由美國Inouye教授根據(jù)DSM 第3 版修訂本（DSM-Ⅲ-R）中譫妄的診斷標準編制的［7］，是一套適用于非精神科臨床醫(yī)師的簡單易行、快速準確的臨床診斷方法，廣泛應(yīng)用于老年病人譫妄的快速診斷，有著良好的信度和效度［8］。CAM 評估分為4 個主要方面：（1）意識狀態(tài)的急性改變，病情反復(fù)波動；（2）注意力不集中；（3）思維紊亂；（4）意識清晰度改變。如果有（1）（2）存在，加上（3）或（4）的任意一條，即判定為CAM 陽性。在一項納入208 例病人的研究中，CAM 測得25%的病人出現(xiàn)了譫妄，以DSM第4 版修訂本（DSM-IV-TR）為診斷標準，其靈敏度為79%，特異度為99%［9］。CAM 的優(yōu)勢在于評估方法快速簡單，5 min 內(nèi)就可以完成；局限性在于評估時要求病人意識清醒，具備一定的語言表達能力和配合能力，而且CAM 評分標準過于簡單，不夠明確，容易受臨床經(jīng)驗和主觀因素的影響，并且很難將譫妄與癡呆、抑郁以及其他精神疾病進行區(qū)分，且無法對譫妄的嚴重程度進行評估。

CAM 雖然具有較高的特異度，但靈敏度較低，為了提升診斷的準確性和可靠性，人們在CAM 的基礎(chǔ)上又制定了CAM-ICU。以DSM-IV-TR 為診斷金標準，研究人員和護理人員使用CAM-ICU 診斷譫妄的靈敏度和特異度分別為92%和98%［10］。CAM-ICU 是目前ICU 醫(yī)生和護士使用最為廣泛的譫妄評估工具，平均評估時間為2 min，準確率高達98%，并且對于聽力和視力受損的病人，可分別使用圖片法和字母法進行評估，大大拓寬了CAM-ICU 的適用范圍。但是要完成CAM-ICU 的評估，仍需要病人具有一定或暫時的配合能力。

1.3 Chart-Del Chart-Del 是一種基于圖表的譫妄識別方法，用于最大限度地提高譫妄預(yù)測的靈敏度［11］。一項納入178 例60 歲以上住院病人的前瞻性研究分別對病人進行CAM-ICU 和Chart-Del 評估，以CAM-ICU 為標準來評估圖表法的準確性，結(jié)果提示Chart-Del 的靈敏度為64%，特異度為85%，一致性為72%［12］。但是Chart-Del 假陰性依然存在，主要由于譫妄圖表相關(guān)記錄數(shù)據(jù)的匱乏，但Chart-Del 能夠提高譫妄診斷率以促進最佳的臨床護理，仍然具有很高的研究和參考價值。

神經(jīng)心理學(xué)測試在其直觀易行的基礎(chǔ)上還具有很大的變異性，與測試者的操作方法及受試者的自身狀態(tài)密切相關(guān)。病人對問題的理解程度、情緒、術(shù)后睡眠不足、早期疼痛以及鎮(zhèn)痛藥物的不良反應(yīng)等均可影響測試結(jié)果。因此需要對病人進行反復(fù)測試和前后對比，還需考慮到“學(xué)習(xí)效應(yīng)”和“底頂效應(yīng)”的影響［13］。

2 電生理檢查

雖然POD 的腦電特點尚未完全明確，腦電圖（electroencephalograph，EEG）仍可提供客觀數(shù)據(jù)協(xié)助診斷POD，且術(shù)中腦電抑制是發(fā)生POD 的獨立危險因素，術(shù)中EEG 爆發(fā)-抑制出現(xiàn)的時間與心臟手術(shù)POD的發(fā)生相關(guān)［14］。骨科手術(shù)后EEG 監(jiān)測提示，術(shù)后早期δ波的改變與POD發(fā)生相關(guān)［15］，監(jiān)測δ波有助于早期預(yù)防及減少POD 的發(fā)生。研究表明，與未發(fā)生POD 的病人相比，活動過多型POD 病人EEG 的α 和β（8～20 Hz）波段功率較低，δ 和θ（1.5～7 Hz）波段功率較大；活動減少型POD 病人的θ 和δ 波振蕩顯著，彌漫性腦電波活動緩慢［16］。Giattino 等［17］通過觀察心胸外科手術(shù)病人EEG中側(cè)、中線和頂葉δ波的特異性改變，可以判斷病人是否發(fā)生POD。但該研究中通過CAM-ICU被判斷為POD 的病人還需通過DSM-IV-TR 的再次測試，才被確認為POD 并納入研究，這就排除了用譫妄量表難以準確判斷是否發(fā)生POD 的病人，因此該研究結(jié)論仍需進一步證實。在全麻下非心臟、非神經(jīng)外科手術(shù)中，較低的額葉α 波可以作為識別老年病人術(shù)前認知功能較低的標志，此類病人更易在術(shù)后發(fā)生POD或認知功能障礙。因此，對于高危病人術(shù)中出現(xiàn)較低的額葉α 波，可提示醫(yī)護人員及時進行可能的治療干預(yù)或加強術(shù)后監(jiān)測及隨訪［18］，但術(shù)前認知功能降低與POD發(fā)生的關(guān)系尚未明確。

雖然目前尚不能實現(xiàn)EEG 對老年病人POD 的診斷，但有研究提示術(shù)中腦電監(jiān)測可以幫助麻醉醫(yī)生更好地控制麻醉深度從而減少病人術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。目前應(yīng)用較廣泛的是腦電雙頻指數(shù)（bispectralindex，BIS）。BIS 作為腦電/意識麻醉深度監(jiān)測系統(tǒng)，能較好地反映麻醉深度［19］。BIS值100代表完全清醒狀態(tài)，0 代表完全無腦電活動狀態(tài)，一般認為86～100為正常狀態(tài)，66～85為鎮(zhèn)靜狀態(tài)，40～65為麻醉狀態(tài)，低于40 可能呈現(xiàn)爆發(fā)抑制。利用BIS 監(jiān)測術(shù)中麻醉深度（40 ＜BIS ＜60），可減少病人術(shù)后插管和監(jiān)護時間，使術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率降低12%，POD 發(fā)生率減少6%［20］。深度麻醉是POD 發(fā)生的獨立影響因素，因此，對老年高危病人進行麻醉深度監(jiān)測可能減少POD的發(fā)生。

3 神經(jīng)影像學(xué)檢查

多項研究應(yīng)用核磁共振成像（Nuclear Magnetic Resonance Imaging，NMRI）技術(shù)發(fā)現(xiàn)，腦萎縮或白質(zhì)高信號可能與老年病人POD 的發(fā)生相關(guān)［21］。有研究以術(shù)前彌散張量成像為測量指標，探討了術(shù)前腦顯微結(jié)構(gòu)的完整性對POD 發(fā)生率和嚴重程度的影響，以及術(shù)前認知功能、彌散張量成像異常與POD 的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小腦、海馬、丘腦和基底前腦的彌散張量成像異常與譫妄的發(fā)生率和嚴重程度有關(guān)，并且在胼胝體、扣帶和顳葉觀察到的擴散張量成像異常很可能構(gòu)成一般認知能力與POD 之間聯(lián)系的神經(jīng)基礎(chǔ)。此外，研究者在病人小腦、海馬體也觀察到了微結(jié)構(gòu)變化，提示丘腦和基底前腦改變可能是POD 發(fā)生的一個獨立因素［22］。然而，這些研究的證據(jù)相當薄弱，未來的MRI 研究有必要進一步驗證［23］。因此，神經(jīng)影像學(xué)分析技術(shù)，如功能性MRI 和彌散張量成像，可能有助于揭示POD 的神經(jīng)基礎(chǔ)，并有助于鑒別老年人群中較易發(fā)生POD的病人，使其獲益。

4 生物標志物

4.1 神經(jīng)損傷標志物

4.1.1 S100β：S100β 是腦損傷的標志物，是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，在軟骨細胞、脂肪細胞、黑色素細胞、骨骼肌纖維和成肌細胞中也有低水平表達。早期一項對65 歲以上老年髖部骨折病人的研究顯示，血清S100β 水平與譫妄的發(fā)生無關(guān)，但圍術(shù)期未發(fā)生譫妄的病人中，術(shù)后1 年血清S100β 的水平與認知功能下降或死亡有關(guān)［24］。另一項非體外循環(huán)冠狀動脈搭橋手術(shù)（OPCAB）病人（＞18歲）的研究顯示，術(shù)后第1天血清S100β水平低于123 pg/mL 可有效排除POD。這一發(fā)現(xiàn)提示，血清S100β檢測可用于心臟手術(shù)病人的危險分級，術(shù)后高S100β 水平的病人需早期預(yù)防POD 的發(fā)生［25］。因此，可考慮將S100β 作為老年病人POD 的預(yù)警標志物。

4.1.2 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）：NSE 存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，并且在腦組織中活性很高，也是公認的與腦損傷相關(guān)的獨立因子。有研究發(fā)現(xiàn)，NSE 濃度較高與譫妄相關(guān)［26］，但能否作為譫妄預(yù)測的危險因子尚存在爭議。

4.1.3 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）：BDNF 是腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，在突觸可塑性，神經(jīng)元存活、分化和生長中起著重要作用［27］。有研究表明，NSE 和BDNF 可能是ICU 病人譫妄的潛在生物標志物［28］。

4.1.4 硫氧還蛋白（thioredoxin，TRX）：TRX 是一種強效的抗氧化劑，其循環(huán)濃度與腦損傷程度有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，病人術(shù)后血清TRX 濃度可作為POD 的獨立預(yù)測因子。

4.1.5 磷酸化神經(jīng)絲重亞基（phosphorylated neurofilament heavy subunit，PNF-H）：PNF-H是軸突中的一種主要結(jié)構(gòu)蛋白。有研究對腹部腫瘤手術(shù)病人進行POD篩查，并采用記憶性術(shù)后譫妄評定量表（Memorial Delirium Assessment Scale ，MDAS）評定其在發(fā)病后48 h POD 的嚴重程度，同時測定血清PNF-H 水平，結(jié)果表明POD 的發(fā)生及嚴重程度與血清PNF-H 水平升高直接相關(guān)［29］。說明PNF-H 作為神經(jīng)損傷的定量生物標志物，在POD的預(yù)測和診斷中有潛在的應(yīng)用價值。

4.2 神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)標志物

4.2.1 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）：5-HT 又名血清素，在大腦皮層中廣泛存在，被認為是譫妄預(yù)測因子。但Tomasi 等［30］對ICU 術(shù)后病人的研究表明，5-HT 的水平與譫妄的發(fā)生無關(guān)，不過該研究同時提示色氨酸的后階段產(chǎn)物，如褪黑素，可能與譫妄的發(fā)生相關(guān)。

4.2.2 褪黑素：褪黑素是由哺乳動物和人類的松果體產(chǎn)生的一種激素，由色氨酸轉(zhuǎn)化成5-羥色氨酸，并且在N-乙?；D(zhuǎn)移酶的作用下，轉(zhuǎn)化成N-乙?；?5-羥色胺，最終形成褪黑素。褪黑素參與調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、睡眠質(zhì)量及持續(xù)時間。有小規(guī)模研究表明，譫妄病人的睡眠-覺醒周期通常是紊亂的，其分泌的褪黑素濃度降低，晝夜節(jié)律異常［31］。這一結(jié)果雖然缺少大規(guī)模樣本證明，但也證明褪黑素對譫妄風(fēng)險的預(yù)測仍有研究價值。

5 小結(jié)

POD 是老年病人麻醉手術(shù)后較為常見的并發(fā)癥，但由于其發(fā)病機制不明確且發(fā)病原因復(fù)雜，目前仍無統(tǒng)一的診斷標準。在Pubmed 中以“postoperative delirium”為關(guān)鍵詞搜索近3 年的臨床試驗，其中有約一半以CAM 及CAM-ICU 診斷POD，并且兩者具有較高的敏感度和特異度以及較短的評估時間。李娟等［32］在原有CAM 基礎(chǔ)上結(jié)合我國老年人臨床的實際情況，建立了新的等級評定和評分定義，制訂了中文版CAM（CAM-CR）。當CAM-CR 截取值為22 分時，診斷POD 的靈敏度為90%，特異度為94%，一致性為0.91。2010 年鄒姮倩等［33］對CAM-ICU 中文版的信度和效度進行了檢驗，其內(nèi)部一致性為0.73，靈敏度為84.6%，特異度為80.3%。CAM-CR 和CAM-ICU 中文版都具有良好的效度和信度，是更適合我國老年人譫妄評定的工具。

隨著國內(nèi)醫(yī)療和護理條件的不斷進步，應(yīng)綜合多種方法，如采用神經(jīng)心理學(xué)量表評估認知功能的改變，并結(jié)合電生理、影像學(xué)及相關(guān)生物標志物的客觀檢查，為臨床譫妄的預(yù)測及早期診斷提供更加可靠、靈敏的診斷依據(jù)。