晚期卵巢癌新輔助化療及間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的問題與思考*

張國楠

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 婦科腫瘤中心

目前對于晚期(FIGO IIIC-IV期)卵巢癌的治療主要有兩種模式：(1)初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(primary debulking surgery,PDS)+化療；(2)新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)后，再進(jìn)行間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(interval debulking surgery,IDS)+化療。前者是晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，后者是術(shù)前高危因素多、手術(shù)難以達(dá)到滿意減滅(R0)水平時(shí)的選擇方法。R0是晚期卵巢癌患者最重要的預(yù)后因素，所以兩種治療模式的目的均是將腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)爭取做到滿意的R0。NACT組患者在手術(shù)并發(fā)癥較低的狀態(tài)下，IDS更容易達(dá)到滿意減瘤的手術(shù)效果[1-4]。盡管研究表明兩種治療模式的5年生存率沒有顯著差異，但NACT組手術(shù)的切凈率更高，圍手術(shù)期的并發(fā)癥與死亡率更低，而受到大多數(shù)婦科腫瘤醫(yī)師的推崇。

從手術(shù)的質(zhì)量來說，新輔助化療及間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery,NACT-IDS)優(yōu)于PDS，但手術(shù)質(zhì)量的優(yōu)勢并沒有轉(zhuǎn)化為生存療效的優(yōu)勢，因此，NACT-IDS治療模式中，除了已經(jīng)被人們所關(guān)注的NACT的化療療程數(shù)、給藥途徑以及IDS后化療療程數(shù)以外，還存在一些指南并沒有說明的值得探討的問題。本文對這些婦科腫瘤醫(yī)師關(guān)注的臨床問題進(jìn)行闡述，旨在引發(fā)大家對NACT-IDS的進(jìn)一步重視與思考，更加合理應(yīng)用于臨床工作與臨床研究。

1 NACT后病理緩解和IDS的狀況對預(yù)后的影響

在晚期卵巢癌，NACT的應(yīng)用已經(jīng)很普遍，在美國FIGO III期與IV期卵巢癌大約分別有20%～30%和40%～60%應(yīng)用了NACT[5-6]。NACT后的IDS達(dá)到滿意減滅的成功率高達(dá)73%～81%，但是，NACT后的完全病理緩解(complete pathological remission,cPR)卻鮮有報(bào)道[7-8]。此外，在NACT的患者中，病理緩解(顯示化療作用的標(biāo)志)與滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(代表手術(shù)的努力成就)相比，更能提供有價(jià)值的預(yù)后信息。這在乳腺癌和結(jié)直腸癌患者的NACT中，cPR已經(jīng)作為判斷化療敏感性的生物標(biāo)志物，并作為生存的預(yù)后因素[9-10]。美國食品和藥品管理局將cPR作為乳腺癌患者生存的替代終點(diǎn)指標(biāo)與加快治療藥物審批的依據(jù)。

有鑒于此，2019年一項(xiàng)來自美國的回顧性研究[8]對91例FIGO III-IV期接受了NACT+IDS的卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌進(jìn)行了總結(jié)報(bào)道，該研究排除了NACT大于6個(gè)療程、CA125值升高及NACT期間病情進(jìn)展的患者。為了評估患者對NACT的反應(yīng)，將病理緩解分為3類：(1)cPR：在IDS開始時(shí)，手術(shù)醫(yī)師未見肉眼可見病變，術(shù)后病理診斷也無病理殘留病變；(2)鏡下病理緩解(microscopic pathologic response,microPR)：在IDS開始時(shí)，手術(shù)醫(yī)師未見肉眼可見病變，術(shù)后病理診斷發(fā)現(xiàn)病理殘留病變；(3)肉眼病理緩解(macroscopic pathologic response,macroPR)：在IDS開始時(shí)，手術(shù)醫(yī)師肉眼可見病變，術(shù)后病理診斷發(fā)現(xiàn)病理殘留病變。根據(jù)IDS結(jié)果狀況，也分為3類：無肉眼殘留病變、殘留病變≤1 cm與>1 cm。中位NACT為3療程(1～6療程)，58例(64%)術(shù)后達(dá)到R0，其中cPR組9例(10%)、microPR組18例(20%)和macroPR組31例，28例(31%)殘留病變≤1 cm，5例(5%)殘留病變>1 cm。在NACT-IDS后與cPR和R0的單因素分析結(jié)果顯示，患者年齡、III期、漿液性癌、腫瘤體積大、≤3療程、含鉑化療方案與cPR和R0無相關(guān)性，NACT后血CA125值正?；蚪档汀?0%與R0顯著相關(guān)，但也與cPR無關(guān)；而同源重組修復(fù)缺陷陽性者則相反，與cPR相關(guān)而和R0無關(guān)。中位隨訪18.7個(gè)月，cPR組的中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)明顯高于microPR組或macroPR組(未確定∶10.9個(gè)月)，HR陽性的cPR者中位PFS也明顯延長(未確定∶11.2個(gè)月)；R0者的中位PFS和中位總生存期(overall survival, OS)明顯高于殘留病變≤1 cm和>1 cm者(未確定∶7.5個(gè)月∶5.5個(gè)月與未確定∶38.7個(gè)月∶12.0個(gè)月)；58例R0中，27例(47%)在單純NACT后即到達(dá)R0(cPR或microPR)，此27例與macroPR組中31例IDS后R0者的中位PFS并無差異。該研究給我們有幾點(diǎn)臨床研究啟示：(1)晚期卵巢癌接受NACT者中，cPR約占10%并可提高PFS，但未改善OS，PFS可作為臨床研究的終點(diǎn)；(2)IDS前血CA125達(dá)到正?；蚪档汀?0%，手術(shù)易于達(dá)到R0，CA125對NACT的反應(yīng)可以作為術(shù)前預(yù)測能否達(dá)到滿意手術(shù)的指標(biāo)；(3)IDS能提高手術(shù)的切凈率，與PFS和OS密切相關(guān)。這強(qiáng)調(diào)了選擇NACT治療的患者，化療和手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用的重要性；(4)對于NACT后無肉眼病變(cPR和microPR)與IDS時(shí)可見病變(macroPR)，只要能通過手術(shù)達(dá)到R0，二者的PFS并無差異，說明對于達(dá)到R0，化療相對于手術(shù)而言，并沒有優(yōu)勢，強(qiáng)調(diào)對于卵巢癌患者要按照指南慎重選擇NACT。在今后的臨床研究中，應(yīng)該重視NACT-IDS后cPR作為判斷化療敏感性的生物標(biāo)志物，并作為生存的預(yù)后因素的研究。

2 NACT后未接受IDS患者的臨床特征與預(yù)后

對于新診斷的晚期卵巢癌，PDS和術(shù)后系統(tǒng)的化療一直是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，細(xì)胞減滅程度是最佳的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。因此，基于NACT能降低手術(shù)的難度、提高病變的切凈率的4項(xiàng)大型前瞻性研究對NACT-IDS與PDS的療效進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示NACT-IDS的療效并不優(yōu)于PDS+化療，二者相當(dāng)[1-7]。在這些研究中，盡管兩種治療方法的患者都是III期、ECOG評分0或1，但顯示NACT對病變廣泛無法切除、身體狀況差以及患有內(nèi)科合并癥的患者更加有益。所以，自2010年以來，NACT-IDS在晚期卵巢癌的應(yīng)用逐漸增加。2016年美國婦科腫瘤學(xué)會和臨床腫瘤學(xué)會建議應(yīng)用NACT的指征為：圍手術(shù)期高風(fēng)險(xiǎn)和難以達(dá)到滿意腫瘤減滅的患者[11]。由此，NACT在老年患者中的應(yīng)用比較普遍[12]。

一些學(xué)者對接受了NACT的卵巢癌的多項(xiàng)臨床因素和預(yù)后進(jìn)行了研究，試圖來確定選擇應(yīng)用NACT患者的標(biāo)準(zhǔn)，歸納起來，大致認(rèn)為患者年齡、內(nèi)科合并癥、身體狀況、血CA125水平、化療方案和療程數(shù)可能會影響IDS的質(zhì)量和患者的預(yù)后，但研究結(jié)果相互矛盾[13]，也提出來許多用于選擇NACT的模型，但被廣泛采納的卻不多[14-15]。

盡管已經(jīng)對較多的不同預(yù)后因素進(jìn)行了研究，但對于NACT后沒有接受IDS的患者的情況卻知之甚少。研究這些患者的臨床特征及推遲或未接受IDS的原因可能會提供有價(jià)值的指導(dǎo)臨床的信息，以優(yōu)化NACT患者的選擇，從而改善預(yù)后。

2020年美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥研究中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKCC)[16]報(bào)道了對2015～2017年224例晚期卵巢癌接受NACT患者資料進(jìn)行了回顧性分析。選擇NACT的標(biāo)準(zhǔn)為：(1)病變嚴(yán)重，不適合手術(shù)；(2)患者身體狀況差；(3)病變嚴(yán)重且身體狀況差；(4)其他因素：主要是靜脈血栓栓塞性疾病。采用影像學(xué)檢查和/或腹腔鏡檢查來評估確定病變的嚴(yán)重程度。162例(72%)接受了IDS，62例(28%)未接受IDS。未接受IDS的原因包括：對化療不敏感，病變進(jìn)展或鉑耐藥難治性(39%)、嚴(yán)重合并癥(24%)、拒絕手術(shù)(16%)、NACT期間死亡(15%)和失訪(6%)。兩組選擇NACT的原因明顯不同，手術(shù)組更多的是因?yàn)椴∽儑?yán)重程度，而未手術(shù)組則是因?yàn)榛颊叩暮喜Y或同時(shí)病變嚴(yán)重，與手術(shù)組比較，未手術(shù)組的OS明顯更差?；颊叩闹饕R床特征為老年、體弱、合并癥多(主要為心血管疾病與肝臟疾病)、低蛋白血癥、化療劑量降低等。患者拒絕手術(shù)的原因大多數(shù)是畏懼手術(shù)或NACT減輕了腫瘤所致的癥狀而不愿意再接受手術(shù)。既然接受了IDS者的生存更好，那么未來的研究應(yīng)側(cè)重于增加可以接受IDS患者的比例，并優(yōu)化不能接受IDS患者的化療及后續(xù)治療的策略，比如，在NACT中加入抗血管生存藥物貝伐單抗、盡早檢測并了解BRCA突變情況以便決定是否可以適當(dāng)提前使用相應(yīng)的PRPA抑制劑維持治療等；對于恐懼手術(shù)者要給予細(xì)心鼓勵(lì)與做好思想開導(dǎo)，尤其是老年患者。

3 IDS后化療耐藥與方案的選擇

卵巢癌對化療的初始治療反應(yīng)較高，但多達(dá)80%的患者最終會在2年內(nèi)復(fù)發(fā)并發(fā)展為鉑類/紫杉醇耐藥，這也是導(dǎo)致卵巢癌治療失敗和預(yù)后不良的主要原因。晚期卵巢癌IDS的病變切凈率高于PDS，這得歸功于卵巢癌細(xì)胞對化療的初始敏感性較高，才能達(dá)到IDS滿意的R0水平之目的。但臨床上經(jīng)?？梢娫贜ACT-IDS治療后滿意的患者，術(shù)后病情發(fā)展并沒有預(yù)期的那樣好，而是很快出現(xiàn)病情進(jìn)展呈復(fù)發(fā)狀態(tài)，說明原來對化療敏感的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生了獲得性耐藥，這是NACT-IDS后的難題。

我們對此進(jìn)行了臨床研究：(1)發(fā)現(xiàn)有88.8%接受NACT-IDS治療的晚期卵巢癌患者在治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，這可能與鉑類化療誘導(dǎo)的耐藥有關(guān)。絕大多數(shù)卵巢癌存在TP53突變且具有基因組極其不穩(wěn)定的特征，TP53突變本是對鉑類敏感的指標(biāo)，但NACT 3～6個(gè)周期后TP53會發(fā)生二次突變即TP53 K351N位點(diǎn)突變，其突變發(fā)生率為11.8%，腫瘤進(jìn)展顯著高于PDS(50%∶13.3%)，中位PFS也較PDS短(13個(gè)月∶15個(gè)月，P=0.02)。這些結(jié)果提示，TP53二次突變是卵巢癌獲得性鉑類耐藥的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[17]；(2)我們和美國梅奧醫(yī)院都先后報(bào)道，紫杉醇是TLR4的主要配體之一，大約70%的卵巢癌細(xì)胞表達(dá)TLR4/MyD88信號，并通過此信號通路促進(jìn)VEGF、IL-6的表達(dá)和分泌增加以及活化生存途徑PI3K/Akt，從而導(dǎo)致紫杉醇對卵巢癌細(xì)胞失去抗癌作用[18-19]。這就是我們提出的“紫杉醇的雙刃劍效應(yīng)”假說——即紫杉醇在利用細(xì)胞毒性殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，它也會增加癌細(xì)胞對化療劑的抗性[20]。由此可見一斑，過多療程的NACT可以產(chǎn)生化療的耐藥性，導(dǎo)致化療無效腫瘤進(jìn)展。為了避免化療的耐藥性，IDS后的化療藥物要慎重選擇。目前指南推薦鉑類/紫杉烷類治療方案，這無疑是增加了獲得性化療耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。這在卵巢癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究方面也是一個(gè)很有意義的挑戰(zhàn)。

NACT-IDS治療模式并未從分子型別上去選擇和制定可規(guī)避化療耐藥的方案，從基因或分子層面進(jìn)行再認(rèn)識NACT耐藥相關(guān)的分子機(jī)制對改善患者生存是至關(guān)重要的一步[21-22]。因此，將NACT-IDS治療模式與卵巢癌分型結(jié)合，治療前進(jìn)行分層、治療中監(jiān)測、優(yōu)化治療方案，進(jìn)而規(guī)避NACT所導(dǎo)致的化療耐藥，最終才能將NACT-IDS治療模式的手術(shù)切凈率高等優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為卵巢癌患者生存的優(yōu)勢。

4 NACT后微創(chuàng)IDS相關(guān)問題

傳統(tǒng)的IDS一般是開腹實(shí)施，而晚期卵巢癌NACT后應(yīng)用腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)(minimally invasive surgery,MIS)來完成IDS(MIS-IDS)，是一種新的有爭議的治療方式。近期美國癌癥協(xié)會分析顯示，對于FIGO IIIC-IV期卵巢癌患者NACT后應(yīng)用MIS或開腹IDS，患者的短期生存率沒有差異[23]。但是，到目前為止，尚無I級證據(jù)支持MIS-IDS的安全性。2020年美國一項(xiàng)全國性研究[24]對此進(jìn)行了分析，2012～2015年間1 820例接受NACT的晚期卵巢癌，其中75例(4.1%)接受了MIS-IDS，這其中大多數(shù)(66.7%)是在機(jī)器人輔助下完成的手術(shù)。MIS-IDS組與開腹IDS組比較，兩組的淋巴結(jié)清掃率相似(26.7%∶28.4%，P=0.795)，但是，MIS-IDS組沒有行胃腸道或肝切除術(shù)者(0%∶22.3%，P<0.001)，行腹膜切除術(shù)的可能性也較小(86.7%∶94.3%，P=0.013)。在沒有行胃腸道或肝切除術(shù)的1 430例患者中，MIS-IDS組的圍手術(shù)期并發(fā)癥更低(20.0%∶31.0%，P=0.002)。該研究說明，目前在美國對于晚期卵巢癌NACT后的IDS，開腹手術(shù)明顯多于MIS，尤其是在有可能涉及到胃腸道或者肝切除術(shù)的IDS時(shí)，以選擇開腹手術(shù)為佳；MIS-IDS更適合于手術(shù)僅限于常規(guī)卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的范圍，而不涉及此外的范圍[23]；MIS-IDS已經(jīng)開始在晚期卵巢癌NACT后應(yīng)用，但缺乏患者長期隨訪的預(yù)后資料，仍需要高質(zhì)量的數(shù)據(jù)來明確MIS-IDS在晚期卵巢癌NACT后實(shí)施的安全性。

5 如何看待NACT-IDS的作用與價(jià)值

NACT的主要優(yōu)勢在于：(1)減輕腫瘤負(fù)荷、降低手術(shù)難度，為實(shí)現(xiàn)R0腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)創(chuàng)造條件；(2)縮短手術(shù)時(shí)間、減少圍手術(shù)期并發(fā)癥和死亡率。但是，在卵巢癌預(yù)后方面，研究顯示與PDS比較NACT-IDS未能提高卵巢癌患者的生存率，PFS和OS與PDS相當(dāng)或不遜于的研究結(jié)果居多，但2018年意大利[25]和日本[26]的研究結(jié)果認(rèn)為NACT-IDS的PFS和OS差于PDS(14個(gè)月∶15個(gè)月、44.3個(gè)月∶49個(gè)月)，所以至今人們對晚期卵巢癌的初始治療仍有爭議，甚至有的學(xué)者全盤否定NACT-IDS。事物總是一分為二，NACT-IDS能有效地提高手術(shù)切除率，同時(shí)又不增加手術(shù)并發(fā)癥，作為以追求R0為目的的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)來說，NACT-IDS已經(jīng)完成了它的歷史使命并顯示出其高R0率的作用與價(jià)值，得到了大多數(shù)學(xué)者的共識。作為綜合治療的組成部分，IDS仍然是晚期卵巢癌患者個(gè)體化治療的重要手段之一，對晚期卵巢癌治療具有重要的意義。至于沒有改善患者的生存，這還有待于化療?；熓翘岣呗殉舶┗颊逷FS與OS的關(guān)鍵措施，因此，尋找新的敏感化療方案、克服耐藥，聯(lián)合免疫治療與PARP抑制劑依然是提高其生存期的重要研究任務(wù)之一。

6 結(jié) 語

NACT-IDS是晚期卵巢癌的主要治療模式之一，是個(gè)體化治療的體現(xiàn)。主要作用是能增加達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)R0的水平，從而才能提高患者的長期生存。盡管該治療模式?jīng)]有改善患者的OS，但也不遜于PDS，卻能使手術(shù)的難度降低，使患者的圍手術(shù)期并發(fā)癥與死亡率低于接受PDS的患者，有效地保障了手術(shù)的安全性。NACT-IDS充滿了提高卵巢癌患者生存的潛在的誘人前景，促使婦科腫瘤學(xué)者們不斷探索其更加合理的應(yīng)用方法，包括有效解決化療耐藥、尋找新的有效化療方案、與抗血管生成抑制劑、PARP抑制劑、免疫治療等聯(lián)合應(yīng)用，才能有望在NACT-IDS模式創(chuàng)造的滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的基礎(chǔ)上，從而改變現(xiàn)有的不優(yōu)于PDS患者生存期的“尷尬”局面，提高晚期卵巢癌患者的生存期。這尚需在諸多環(huán)節(jié)與問題上進(jìn)行多中心的前瞻性隨機(jī)對照研究，得出高質(zhì)量的數(shù)據(jù)并應(yīng)用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐，我們期待這一天的早日到來。

doi:10.1093/jjco/hyaa015