阿爾茲海默病及其他癡呆診斷與治療臨床轉(zhuǎn)化研究進展

薛靜剛

（上海市浦東新區(qū)迎博社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200125）

阿爾茨海默病是臨床常見一類疾病，同時也是對患者及家庭、社會帶來較大負面影響的一類疾病，其自身作為一種影響認知功能的神經(jīng)變性病，對老年人的晚年生活帶來很大的沉重影響，很容易導(dǎo)致諸多問題出現(xiàn)，加重家庭負擔(dān)和社會與經(jīng)濟負擔(dān)。就目前綜合情況而言，此類疾病是導(dǎo)致老年患者相關(guān)神經(jīng)功能缺失的最主要原因，但現(xiàn)如今疾病病理改變機制方面的研究進展相對較為有限，不同的機制改變特點，對于后續(xù)臨床治療與轉(zhuǎn)化也會帶來一定程度影響。

1 發(fā)病機制研究進展

1.1 分子遺傳學(xué)機制

此類疾病的發(fā)病機制相對較為復(fù)雜，目前可以肯定的是，與遺傳因素、環(huán)境因素有著密切聯(lián)系。換而言之，阿爾茨海默病的臨床發(fā)病是由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用之下所產(chǎn)生的，部分患者相關(guān)基因突變對于患者自身發(fā)病過程有著絕對性影響意義，通過相關(guān)基因突變特點，也有助于找到相關(guān)疾病的臨床轉(zhuǎn)化突破口[1]。相關(guān)疾病的病理改變及有關(guān)機制變化，對于患者疾病進展和臨床轉(zhuǎn)化都有著一定程度影響，特別是在這一過程中，一個較為重要的病理學(xué)標志物，β-淀粉樣蛋白相關(guān)神經(jīng)毒性作用開始被重視。而此類物質(zhì)在實際作用過程中，各類改變也是由多重信號傳導(dǎo)、傳遞并參與到整體病理生理學(xué)改變過程的。有關(guān)研究中能夠明顯看得出來，sigma-1受體基因與載脂蛋白E（ApoE）e4等位基因是散發(fā)性阿爾茨海默病的相關(guān)風(fēng)險基因，對整體病理改變過程都有著一個較為突出的影響作用，尤其相關(guān)基因檢測結(jié)果與病理學(xué)檢測結(jié)果中，此類基因與認知功能下降呈現(xiàn)著一定相關(guān)聯(lián)性?；虮磉_與互動的過程中，現(xiàn)骨干等位基因可以顯著影響到認知功能障礙及受損的程度，并導(dǎo)致更嚴重的神經(jīng)原纖維產(chǎn)生纏結(jié)現(xiàn)象。而此類基因在患者體內(nèi)也會呈現(xiàn)著一定遺傳性，進一步導(dǎo)致相關(guān)疾病產(chǎn)生發(fā)生遺傳性改變。通過相關(guān)分子遺傳學(xué)機制的觀察，也能夠發(fā)現(xiàn)，有關(guān)基因在整體疾病發(fā)病過程中所起到的作用十分關(guān)鍵，而針對這樣的基因特點，能早期篩查相關(guān)風(fēng)險，但早期進行治療和干預(yù)措施仍然是相對較為有限一些的。除此之外，β-淀粉樣蛋白介導(dǎo)神經(jīng)損傷機制也是相對常見一類疾病改變機制，對于相關(guān)疾病的臨床進展有著一定程度的干擾和影響，有著一個負面的促進作用。

1.2 β-淀粉樣蛋白介導(dǎo)神經(jīng)損傷機制

此類物質(zhì)是臨床相關(guān)疾病主要病理學(xué)標志物，神經(jīng)元Aβ沉積，就會進一步導(dǎo)致正常的活性神經(jīng)元出現(xiàn)異常死亡，進入導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，產(chǎn)生較大的實際性問題[2]。雖然目前已經(jīng)能明確，此類物質(zhì)會導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生以及進行性的進展，但是在實際臨床研究的過程中，仍然無法明確相關(guān)疾病的產(chǎn)生及此類機制的出現(xiàn)具體有怎樣的一個過程，原因和機制過程仍然無法明確。但在其他既往研究的過程中，早期的此類患者神經(jīng)元核內(nèi)體/溶酶體途徑存在著不同程度的功能性障礙，整體神經(jīng)遞質(zhì)及傳導(dǎo)過程會出現(xiàn)一定程度問題。全長β-淀粉樣前體蛋白（APP）以及其羧基末端片段能夠用通過激活Rab5蛋白進一步間接導(dǎo)致核內(nèi)體或者是溶酶體體積增大，進而導(dǎo)致整體神經(jīng)遞質(zhì)過程出現(xiàn)問題，尤其干擾軸突逆向運輸和神經(jīng)生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，也可以通過該通路導(dǎo)致APP基因突變的神經(jīng)元出現(xiàn)萎縮的現(xiàn)象。除此之外，此類疾病病理改變?nèi)匀淮嬖谥渌飳W(xué)標志物，例如NMDAR功能障礙，此類障礙也是整體出現(xiàn)神經(jīng)損傷的主要生物學(xué)標志物，所起到的作用和意義也都是相對較為突出的。相關(guān)研究顯示，整體發(fā)病過程中有關(guān)神經(jīng)元及機制所起到的作用十分明顯，在GSK-3水平下降之后，整體大腦皮質(zhì)神經(jīng)元NMDAR介導(dǎo)離子和突觸電流就會發(fā)生一定改變，會一定程度產(chǎn)生減少，進而導(dǎo)致后續(xù)神經(jīng)功能損傷問題及功能障礙的出現(xiàn)。一般在實際機制作用的過程中，Aβ可以進一步對GSK-3產(chǎn)生一個增強活性的作用，并通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白，弱化整體的神經(jīng)保護作用，從而產(chǎn)生神經(jīng)元加速老化、損傷，并危害整體的神經(jīng)功能，產(chǎn)生削弱神經(jīng)保護的作用，從而加強興奮性毒性作用?？偟膩碚f，在這一過程中，整體生物化學(xué)通路改變十分明顯，而β-淀粉樣蛋白整體的作用機制，也可以為整體的靶向治療提供一定參考和治療依據(jù)。

目前雖然大多數(shù)疾病機制和疾病改變特點我們?nèi)匀徊磺宄?，但就現(xiàn)在已知的疾病病理改變機制而言，我們也能大概知曉一些與相關(guān)治療靶向相關(guān)的信息，可以為相關(guān)治療提供一定的理論依據(jù)和基礎(chǔ)性理論支持。除了發(fā)病機制之外，流行病學(xué)因素和危險因素也具備著不同于其他疾病的明顯特點，在疾病發(fā)病與進展過程中所起到的價值和意義都相對較為明顯，需要充分認識，進而采取針對性的治療措施，優(yōu)化臨床治療的綜合效果和成效等情況。

2 流行病學(xué)與危險因素特點

臨床阿爾茨海默病的發(fā)病除了基因與遺傳病學(xué)機制及因素之外，文化背景和環(huán)境因素也會對此類疾病發(fā)生和進展帶來不同程度影響和干擾，除了基因與遺傳因素之外，低教育程度、高體重指數(shù)和糖尿病是此類疾病發(fā)病主要危險因素[3]。近年來此類疾病的臨床發(fā)病呈現(xiàn)著一定規(guī)律性，尤其此類疾病與文化程度、社會地位、BMI指數(shù)以及其他慢性病有著一定聯(lián)系，在認知功能障礙及損害方面，如患者既往文化程度不高，所受教育程度不高，或出現(xiàn)超重等現(xiàn)象，或存在糖尿病，那么罹患此類疾病，伴有認知功能障礙的風(fēng)險就相對較高，出現(xiàn)此類疾病的患者也大多數(shù)為此類群體。而在細節(jié)中可以明顯發(fā)現(xiàn)，如低體重指數(shù)且伴有高腰圍、高臀位的情況，也會成為認知功能障礙的主要危險因素。這樣的情況進一步證明，過度消瘦和中心型肥胖都是相對危險的因素，直接影響著相關(guān)疾病的發(fā)病以及日后康復(fù)等多方面情況。除此之外，C反應(yīng)蛋白水平升高，與認知障礙的發(fā)生有著一定聯(lián)系，特別是會與血糖、甘油三酯之間呈現(xiàn)一個關(guān)聯(lián)性，從而產(chǎn)生一系列問題，導(dǎo)致疾病的發(fā)生和進展。一般而言，輕度認知障礙與相關(guān)損害合并糖尿病患者整體功能評分都會相對較低，且產(chǎn)后兩小時血糖與C反應(yīng)蛋白和有關(guān)評分呈現(xiàn)負向關(guān)聯(lián)性。在這一過程中，如果皮下注射胰島素并口服降糖藥，整體評分情況會優(yōu)于單獨使用的患者，單純服用降糖藥中，服用二甲雙胍患者記憶能力優(yōu)于其他降糖藥患者[4]。這證明在這一過程中，雖然有關(guān)疾病是一個相對重要危險影響因素，但在服藥過程中不同服藥也會對疾病發(fā)病與病理改變機制帶來不同程度干擾和影響，除了相關(guān)因素之外，心理負擔(dān)、精神壓力等多方面情況，都會對于此類疾病發(fā)生帶來一定程度影響和干擾，整體流行病學(xué)特點與危險因素二者需要結(jié)合看待，只有這樣，才可以進一步保障相關(guān)疾病的預(yù)防、治療可以更加具備應(yīng)有的針對性，優(yōu)化最終臨床治療效果等多方面的現(xiàn)有情況。

3 非藥物治療干預(yù)措施

非藥物治療是現(xiàn)階段阿爾茨海默病的早期要干預(yù)措施，干預(yù)手段所起到的價值和意義也相對較為明顯，主要是因為就目前情況而言，相關(guān)藥物治療無法起到一個較好的基站，臨床轉(zhuǎn)化情況不佳，而早期采用非藥物干預(yù)措施?？梢愿玫貎?yōu)化臨床效果，減緩部分認知功能的損害[5]。此類疾病的發(fā)病相對較為復(fù)雜，尤其進行性加重的特點十分明顯，直接嚴重影響患者現(xiàn)有的身心健康情況，帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)、社會壓力和家庭壓力。就目前情況而言，此類疾病大部分的疾病及病理改變機制是不清楚的，所以在實際藥物治療的過程中，最終能獲得的效果十分有限，能得到的治療成效也相對較為局限一些[6]。而采取非藥物治療，整體效果雖然不會有太大的改變，但可以阻止進行性加劇和進展，避免快速進展，從而提高患者的生活質(zhì)量。尤其在實際干預(yù)過程中，可以采取認知功能方面的訓(xùn)練，可以進一步減緩相關(guān)認知功能損害程度及衰退速度。這樣的情況進一步證明，輕度認知損害和癡呆早期，需要積極采取針對性的認知功能訓(xùn)練，才可以避免后續(xù)疾病的繼續(xù)進展，有效的認知訓(xùn)練，能夠調(diào)節(jié)患者現(xiàn)有的身心健康情況，盡早將其自身注意力、記憶力和視空間能力進行一定調(diào)整，從而及早干預(yù)，長期隨訪，并優(yōu)化臨床干預(yù)效果。

4 結(jié)束語

如上所述，阿爾茨海默病的臨床危險因素及病理機制都是相對較為復(fù)雜的，需要充分認識其背后的具體特點，結(jié)合實際情況采取非藥物治療干預(yù)措施，進而優(yōu)化臨床治療效果。