重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液Ⅰ期臨床試驗(yàn)的綜合護(hù)理對策＊

曾順菲 崔巖 張望 解文君 劉榮佳

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院, 天津 300020)

PD-1（programmed death 1，PD-1）是活化的T 淋巴細(xì)胞表面的免疫球蛋白家族的一個(gè)抑制體， 其配體是B7 同源蛋白PD-L1（也稱B7-L1）和PD-L2（也稱B7-DC）。PD-1 與配體相結(jié)合，介導(dǎo)免疫反應(yīng)的抑制信號， 在維持外周免疫耐受起著中心調(diào)控的重要作用[1]。 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[2]，PD-1 抑制劑派姆單抗和納武單抗已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)可用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，納武單抗也已在歐盟獲批。 目前，在美國、中國、英國等國家，170 余種PD-1 抑制劑、10 余項(xiàng)PD-L1 抑制劑治療黑色素瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。 2017 年7 月啟動(dòng)的重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液多次給藥用于復(fù)發(fā)難治惡性淋巴瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)I 期臨床試驗(yàn)在我中心開展臨床研究。截止目前，12 例受試者已經(jīng)全部順利完成試驗(yàn)并且出組。 整個(gè)試驗(yàn)過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 所有受試者均簽署知情同意書，并在用藥前判定符合試驗(yàn)方案的全部入組標(biāo)準(zhǔn)。 共12 例受試者，其中男3 例，女9 例；年齡21～41 歲；8 例診斷為霍奇金淋巴瘤，4 例診斷為彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（2 例為IV 期A；1 例為IIXB 期；1 例為IIA 期）。

1.2 治療方案 12 例受試者分三組使用本藥。1 mg/kg組3 例；3 mg/kg 組3 例；10 mg/kg 組6 例（為確定該劑量為本試驗(yàn)的最終安全劑量，在該劑量入組6 例以確認(rèn)其安全性）。按照方案要求劑量遞增遵循3+3 的原則，2 周1 次的連續(xù)給藥治療， 靜脈點(diǎn)滴時(shí)間為（45±15 min），并且使用在線過濾器（參照輸液器說明書，輸液器過濾介質(zhì)標(biāo)稱孔徑為0.2 或0.22 um),給藥一次后，隨訪觀察14 天。同一劑量組的2 例受試者之間的首次給藥間隔時(shí)間不得少于24 h，當(dāng)前劑量組最后1 例受試者第2 次給藥后至少隨訪24 h 且安全性、耐受性良好,則可開始下一劑量組的第1 次用藥。

12 例受試者在用藥過程中，出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)2 例，皮疹5 例，2 級輸液反應(yīng)1 例，2 例甲狀腺功能異常。通過護(hù)理人員合理的護(hù)理， 均未發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)并且全部順利完成臨床試驗(yàn)出組。

2 護(hù)理

2.1 藥物管理

2.1.1 所有試驗(yàn)藥物均由Ⅰ期臨床試驗(yàn)中心藥物保管室保存，重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液保存在2～8 ℃冰箱內(nèi)，避光保存，勿用力震動(dòng)、搖晃。

2.1.2 試驗(yàn)藥物配制嚴(yán)格執(zhí)行“三查八對”。 即檢查包裝是否完好，藥液有無渾濁、顏色是否正常等，如有問題立即停用并上報(bào)相關(guān)部門。 由于注射藥規(guī)格1瓶為6 mL，240 mg。 方案設(shè)計(jì)的爬坡劑量為1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg。 在使用所需藥液量1～2 mL 時(shí)，使用2 mL 注射器抽吸藥液； 使用所需藥液量3～5 mL 時(shí)， 使用5 mL 注射器； 使用所需藥量5～10 mL時(shí)，使用10 mL 注射器；使用所需藥液量10～20 mL，使用20 mL 注射器，以確保藥物劑量的準(zhǔn)確。 配制藥液時(shí)，在潔凈操作臺內(nèi)嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作。 注射器抽吸好藥液,盡量避免吸入空氣，將注射器垂直插于輸液瓶瓶塞至針頭根部，傾斜或倒舉輸液瓶，注射器針頭完全浸沒于液體中，推動(dòng)活塞，將藥液緩慢注入0.9%無菌氯化鈉內(nèi)，以免產(chǎn)生過多的氣泡，影響藥物性質(zhì)。

2.1.3 藥物輸注溶液配制完成后， 必須在4 h 內(nèi)滴注完成。在輸注重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液時(shí)使用在線過濾器（0.2 um 或0.22 um）嚴(yán)格按照方案要求在1 h 內(nèi)滴注完畢。 如果不能及時(shí)使用，在未受室溫影響的情況下，可放在2～8 ℃的冰箱內(nèi)保存16 h。本組患者均按照方案在1 h 內(nèi)滴注完畢試驗(yàn)藥物。

2.1.4 輸液速度的調(diào)節(jié)按照方案要求使用輸液泵并調(diào)節(jié)輸液速度±45 min 輸畢液體。 如有不良反應(yīng)發(fā)生，遵醫(yī)囑將速度調(diào)至原來速度的1/2。 研究護(hù)士定期請輸液泵廠家工程師校準(zhǔn)輸液泵， 以確保輸液泵的精準(zhǔn)。 整個(gè)試驗(yàn)過程中未出現(xiàn)輸液時(shí)間超窗。

2.1.5 用過的空藥瓶由研究護(hù)士加鎖保管， 在受試者輸畢液體1 h 后將空藥瓶退回藥物保管室，再由物流公司專人在2～8 ℃條件下在24 h 內(nèi)運(yùn)送至申辦方。

2.2 受試者依從性的管理 受試者用藥前1 天研究醫(yī)生和研究護(hù)士告知患者試驗(yàn)的整個(gè)流程， 包括試驗(yàn)藥物的療效，不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)持續(xù)的時(shí)間，需要做的檢查和檢驗(yàn)，以“一對一”的方式對患者進(jìn)行詳細(xì)的講解，并制定受試者日志卡貼于受試者床頭，使受試者對住院期間每一天的工作都一目了然[3]。 研究護(hù)士每天提醒受試者看一遍日志卡， 初步了解護(hù)理和治療內(nèi)容。 在試驗(yàn)過程中，安排同一臨床試驗(yàn)的受試者住在一個(gè)病房內(nèi)，方便受試者之間交流經(jīng)驗(yàn)，減少受試者們因?qū)εR床試驗(yàn)藥物的不了解而產(chǎn)生的恐懼與焦慮，增強(qiáng)受試者戰(zhàn)勝疾病的信心。 受試者完成一個(gè)療程治療后， 出院前研究護(hù)士向受試者宣教相關(guān)注意事項(xiàng)，發(fā)放健康宣教卡片，告知受試者下次隨訪的時(shí)間， 并在隨訪前3～5 天電話聯(lián)系受試者按時(shí)返院。 本組受試者依從性良好，能配合醫(yī)務(wù)工作者完成本項(xiàng)臨床試驗(yàn)藥物的使用， 未出現(xiàn)用藥時(shí)間超窗以及飲食違反方案要求等情況。

2.3 用藥護(hù)理

2.3.1 用藥前的準(zhǔn)備 I 期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性的評價(jià)試驗(yàn)， 因此對數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及藥物安全性方面要求比較高。 如果受試者用藥不精準(zhǔn)或是用藥前的準(zhǔn)備工作不充分都將影響試驗(yàn)的結(jié)果。 因此，必須嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standard operating procedure，SOP）。 首先，囑受試者清晨空腹，排空大小便測量身高體重；囑患者晨起8 點(diǎn)前進(jìn)食完早餐，以免用藥時(shí)受試者發(fā)生惡心嘔吐時(shí)食物殘?jiān)`吸。 其次，搶救藥品及器械處于備用狀態(tài)，氧氣表插在氧氣設(shè)備帶備用，氧氣濕化瓶放于床頭備用。 密集采血時(shí)，建立2 組靜脈通路，一組輸注試驗(yàn)藥物使用，一組采集血標(biāo)本使用。

2.3.2 用藥中的護(hù)理 為了能監(jiān)測受試者在用藥過程中生命指征的狀態(tài)及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)， 保證受試者用藥過程中的安全， 置受試者于搶救室行試驗(yàn)藥物的輸注，用藥過程中予受試者行心電監(jiān)護(hù)、無創(chuàng)血壓及血氧飽和度監(jiān)測， 并按方案要求監(jiān)測患者生命體征； 使用精密輸液泵嚴(yán)格控制試驗(yàn)藥物輸注的滴速。 研究護(hù)士全程守在受試者床前，嚴(yán)密觀察受試者病情變化， 做好記錄。 本組受試者用藥過程均順利，未出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。

2.3.3 用藥后的護(hù)理 輸注液體的靜脈通路在輸畢液體后再保留靜脈通路至少1 h，以備有遲發(fā)不良反應(yīng)需要給藥時(shí)使用?；颊咻敭匬D-1 液體后于搶救室觀察1 h 后回病房休息。用藥后觀察受試者全身癥狀如貧血、乏力、消瘦、盜汗、發(fā)熱、皮膚瘙癢、肝脾腫大等；觀察淋巴結(jié)腫大所累及范圍、大小；密切監(jiān)測甲狀腺功能； 受試者發(fā)熱時(shí)遵醫(yī)囑予以退熱劑并同時(shí)予以物理降溫； 出現(xiàn)呼吸困難時(shí)給予高流量氧氣吸入，半臥位；指導(dǎo)受試者注意個(gè)人衛(wèi)生，保持皮膚清潔干燥，出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢時(shí)，不宜過度抓撓，以免皮膚破損而感染；室內(nèi)保持清潔、通風(fēng)，注意保暖和保持口腔清潔。 居家期間盡量不要去公共場所活動(dòng)，防止交叉感染；加強(qiáng)營養(yǎng)，提高抵抗力；遵醫(yī)囑堅(jiān)持治療，定期復(fù)診。 本組試驗(yàn)受試者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，針對用藥過程中的皮疹、發(fā)熱、2 級輸液反應(yīng)及甲狀腺功能異常等癥狀，予以對癥處理后均緩解。

2.4 不良反應(yīng)的觀察及護(hù)理

2.4.1 皮疹 用藥前遵醫(yī)囑給予口服抗過敏藥物。 本組1 例受試者在用藥后約12 h 出現(xiàn)周身散在皮疹，囑受試者穿棉質(zhì)、寬松的衣褲，勿抓撓皮膚，并保持皮膚的清潔干燥； 囑患者未經(jīng)研究醫(yī)生同意不得擅自用藥，每天觀察皮疹情況，并在隨訪時(shí)告知研究醫(yī)生。 該患者皮疹在對癥處理后12 h 內(nèi)皮疹消退。

2.4.2 發(fā)熱 本組2 例患者在第一次用藥結(jié)束后4 h左右出現(xiàn)了發(fā)熱癥狀，最高體溫達(dá)39.5 ℃。予以受試者心理安慰，監(jiān)測生命體征，遵醫(yī)囑予以對乙酰氨基酚口服，適量多飲水，給予物理降溫后體溫降至37 ℃以下，密切監(jiān)測受試者體溫及血壓的變化，每30 min監(jiān)測一次，避免休克的發(fā)生。

2.4.3 2 級輸液反應(yīng) 本組1 例受試者在第3 次用藥，液體輸入17 mL 時(shí)出現(xiàn)全身皮膚瘙癢、皮疹、咽部不適感、眼瞼及舌體水腫。 通知醫(yī)生，立即停止輸入PD-1 液體，嚴(yán)密監(jiān)測受試者生命體征，給予33%氧氣吸入， 同時(shí)更換輸液器輸入生理鹽水維持靜脈通路， 遵醫(yī)囑給予氫化可的松琥珀酸鈉100 mg 輸入，記錄受試者病情變化，并安慰受試者緩解其緊張情緒，約3 h 后完全緩解，期間遵醫(yī)囑每30 min 監(jiān)測一次生命體征，后未再繼續(xù)輸入PD-1 液體，遵醫(yī)囑棄去。

2.4.4 甲狀腺功能異常 定期監(jiān)測甲狀腺功能五項(xiàng)的指標(biāo)變化。 本組2 例受試者出現(xiàn)輕度甲狀腺功能減退，請外院專家會診后遵醫(yī)囑停藥2 周，后復(fù)查甲狀腺功能恢復(fù)正常，可繼續(xù)用藥。

2.5 樣本采集 本組受試者在第1 次用藥和第6 次用藥期間均需要密集采集藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetic，PK）血樣。 研究[4]表明，留置針采血可以減少反復(fù)穿刺給受試者帶來的痛苦， 同時(shí)也保護(hù)受試者血管， 因此我們使用靜脈留置針作為血樣采集的工具。 為避免留置針采血不順暢時(shí)研究護(hù)士能及時(shí)找到其他血管通路， 從而避免采血時(shí)間超時(shí)事件的發(fā)生[5]。 每次PK 采血前，保證有一條備用血管通路。 為避免留置針采血發(fā)生血樣的溶血，囑受試者勿劇烈活動(dòng)留置針處肢體。 研究護(hù)士勿用力拍打留置針穿刺上方皮膚,且在采血前先用5 mL 注射器抽出1～2 mL 血液棄去,再用采血針的試管端連接留置針接頭的陰性端, 使血液沿試管壁流入采血管內(nèi)，勿用力搖晃；采血完畢后，使用10 mL 預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器以脈沖式手法沖洗留置針封管[6]，同時(shí)夾畢留置針。

3 小結(jié)

抗體藥物等免疫治療已成為備受關(guān)注的惡性腫瘤治療手段之一， 同時(shí)也成為許多惡性腫瘤患者的希望。越來越多的證據(jù)支持PD-1 在黑色素瘤治療方面的效果。為探索PD-1 在惡性淋巴瘤患者中的治療效果， 在我中心開展的一項(xiàng)單中心重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液多次給藥用于復(fù)發(fā)難治惡性淋巴瘤患者的臨床試驗(yàn)，目前已經(jīng)全部完成入組，并且全部順利出組。 試驗(yàn)過程中受試者出現(xiàn)了發(fā)熱反應(yīng)2 例，皮疹5 例，2 級輸液反應(yīng)1 例，2 例甲狀腺功能異常，通過護(hù)理人員合理的護(hù)理，均未發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。目前，世界上數(shù)百項(xiàng)PD1/PD-L1 抑制劑的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[3]，大多數(shù)正在招募患者，為了避免或減少其他試驗(yàn)藥物在輸注過程中發(fā)生不良反應(yīng)，護(hù)理人員應(yīng)該認(rèn)真學(xué)習(xí)，熟練掌握給藥方案，制定合理的護(hù)理計(jì)劃，采取有針對性的護(hù)理措施，以保證受試者的用藥安全。