特應(yīng)性皮炎伴發(fā)非過敏相關(guān)疾病的研究進(jìn)展★

束 敏，劉 楓，趙佳佳，楊建強(qiáng)

（湖州師范學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 湖州 313000）

特應(yīng)性皮炎（Atopic Dermatitis,AD）是兒童期最常見的慢性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為劇烈瘙癢、皮膚干燥、慢性濕疹樣皮炎，其具體的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。AD 易伴發(fā)哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、接觸性皮炎、食物過敏等癥[1]，因此，研究認(rèn)為該類疾病是具有類似的以變態(tài)反應(yīng)為發(fā)病機(jī)制的一系列過敏癥狀，相關(guān)文獻(xiàn)已有綜述。除過敏相關(guān)的合并癥以外，AD 還可伴有其他非過敏相關(guān)性疾病或存在易感性，如反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌和病毒感染等，也被少數(shù)臨床研究所證實(shí)和描述，現(xiàn)就相關(guān)研究結(jié)果作一綜述。

1 AD 與感染

AD 患者對(duì)細(xì)菌、病毒、真菌感染的易感性增高，可能與固有免疫缺陷、AD 皮損處的屏障破壞、外用和系統(tǒng)藥物應(yīng)用的免疫抑制有關(guān)。

1.1 細(xì)菌感染 金黃色葡萄球菌的毒力因素已被證實(shí)會(huì)加劇和延續(xù)過敏性皮炎，金黃色葡萄球菌以d-毒素依賴的方式引發(fā)炎癥。有研究表明[2、3]，金黃色葡萄球菌在AD 患者伴發(fā)炎癥的皮膚上普遍存在。另外，AD 患者上皮屏障的破壞和皮膚通透性的增加是AD 的另一個(gè)顯著特征，更易于細(xì)菌定植[4]。微生態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者皮膚表面正常的微生物群發(fā)生改變或失調(diào)，有利于金黃色葡萄球菌增殖[5]。對(duì)95 項(xiàng)基于培養(yǎng)方法的觀察性研究的薈萃分析顯示[6]：AD 患者皮損處攜帶金黃色葡萄球菌的陽(yáng)性率為70%，而在非皮損處或健康對(duì)照皮膚上的陽(yáng)性率為39%，局部皮膚表面金葡菌的陽(yáng)性率隨著疾病嚴(yán)重程度的增加而增加。在AD 爆發(fā)期間，正常微生物群的多樣性減少，金黃色葡萄球菌得以增殖。

1.2 病毒感染 AD 合并單純皰疹病毒Ⅰ或Ⅱ型（HSV-1/HSV-2）感染、傳染性軟疣、尋常疣等發(fā)病率增加。單純皰疹（Herpes Simplex,HS）就是一個(gè)很好的例子，它是由單純皰疹病毒（HSV）引起的。HSV 是一種普遍存在于人群中的病原體（20%的兒童和60%以上的成年人HSV 抗體呈陽(yáng)性）。HS 是AD 患者最常見的病毒感染之一，這種皮膚感染可能發(fā)展為全身感染，表現(xiàn)為發(fā)熱、不適、角膜結(jié)膜炎、腦炎和感染性休克。AD 中另一種危及生命的病毒感染是牛痘濕疹（Vaccinia Eczema,EV），因此了解AD患者在EV 發(fā)展過程中的危險(xiǎn)因素，以預(yù)防高危人群獲得活疫苗是十分必要的[7]。傳染性軟疣是一種由痘病毒科病毒引起的皮膚感染，它可能以單一病灶出現(xiàn)，也可能更常見地以集群或播散的形式出現(xiàn)各種病灶。研究發(fā)現(xiàn)[8]當(dāng)AD 存在時(shí)，瘙癢與傳染性軟疣感染相關(guān)的頻率更高?？úㄎ魉粯诱睿↘aposi Varicelliform Eruption,KVE）是一種潛在的慢性皮膚條件下的病毒感染的皮膚傳播。KVE 的發(fā)生與IL-18 水平的降低有關(guān)[9]。AD 的另一種病毒性皮膚感染是柯薩奇濕疹（Eczema Coxsackium,EC）[10]，它是由柯薩奇病毒在腸道病毒群中引起的，患有EC的AD 患者可能會(huì)出現(xiàn)手掌、足底的丘疹和口腔潰瘍，類似于手足口病。

1.3 真菌感染 對(duì)真菌菌群的綜合研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于對(duì)細(xì)菌菌群的綜合研究。Zhang E 等人[11]報(bào)道，在非馬拉色菌酵母、馬拉色菌、絲狀菌三類真菌中，馬拉色菌屬在AD 受試者中最為顯著，占克隆總數(shù)的63%～86%。另外，AD 患者還伴發(fā)馬拉色菌感染的高風(fēng)險(xiǎn)，Jain C 等[12]在病例對(duì)照研究中，提示馬拉色菌在AD 中的意義，并發(fā)現(xiàn)特異性細(xì)胞因子基因多態(tài)性與臨床結(jié)果之間存在顯著的相關(guān)性。有研究表明[13]，特異性IgE 升高的程度與AD 的嚴(yán)重程度和范圍相關(guān)，在血清中可測(cè)出感染性抗原的特異性IgE 抗體。

2 AD 伴發(fā)神經(jīng)精神性疾病

病例對(duì)照研究顯示[14]，AD 患者伴發(fā)神經(jīng)精神性疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，常見的伴發(fā)疾病有注意缺陷多動(dòng) 障 礙（Attention Deficit Hyperactivity Disorder,ADHD）、抑郁、兒童語(yǔ)言障礙、頭痛和癲癇等。AD伴發(fā)抑郁性癥狀和自殺行為的高風(fēng)險(xiǎn)，尤其是青少年患者需要整體的醫(yī)學(xué)評(píng)估和支持，防止精神心理問題的發(fā)生。其中注意缺陷多動(dòng)障礙是一種青春期前最常見的慢性行為障礙，其主要特征是明顯的注意力不集中和注意時(shí)間短暫，活動(dòng)過度和沖動(dòng)，常伴有學(xué)習(xí)困難。2009 年就有研究證實(shí)，AD 與ADHD 的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性[15]。

3 AD 與偏頭痛

Shreberk-Hassidim R 等[16]對(duì)患有AD 的青少年進(jìn)行橫斷面回顧性研究發(fā)現(xiàn)，AD 在青少年中的患病率越來越高，并與偏頭痛存在相關(guān)性。有病例對(duì)照研究顯示[14]，AD 患者伴發(fā)頭痛或偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)更高，約18.2%的偏頭痛患者伴有特應(yīng)性體質(zhì)。青少年、兒童特應(yīng)性皮炎患者中伴發(fā)頭痛或偏頭痛的概率更高，過敏性鼻炎的發(fā)生可能與偏頭痛的發(fā)生有關(guān)。

4 AD 伴發(fā)青光眼

青光眼的發(fā)病機(jī)制是皮質(zhì)類固醇（Cortcosterios,CS）誘導(dǎo)的一種開角型青光眼，在眶周應(yīng)用糖皮質(zhì)激素很有可能導(dǎo)致眼壓增高或青光眼。最常見的是局部應(yīng)用后的眼內(nèi)壓增加，主要以眼藥水和軟膏的形式出現(xiàn)，以及應(yīng)用于眶周的軟膏。有病例研究表示[17]，以軟膏的使用量形式記錄了AD 局部治療后繼發(fā)性CS 相關(guān)青光眼的發(fā)生率，對(duì)于AD 患者，尤其是眶周使用CS 治療的患者需要注意隨訪是否伴有青光眼。

5 AD 高發(fā)骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis）是一種全身性代謝性骨病，有多種病因，其特點(diǎn)是骨量和微結(jié)構(gòu)的逐漸喪失，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)高。目前關(guān)于AD 患者骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)仍然很少，在一項(xiàng)對(duì)125 名成人AD 患者的研究中，I.M.Haeck 等人[18]的研究顯示，大約三分之一的中度至重度AD 患者骨密度較低。有病例對(duì)照研究顯示[19]，AD 患者的骨質(zhì)疏松癥患病率較非AD 患者約高4.72 倍（1.82‰∶0.24‰），女性、年齡、高查爾森合并癥指數(shù)（Charlson Comorbidity Index,CCI）、抑郁和糖皮質(zhì)激素使用是患者高發(fā)骨質(zhì)疏松的高危因素。且AD 伴發(fā)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率隨年齡的增加而增加。

6 AD 高發(fā)心血管疾?。–VD）

AD 患者心血管危險(xiǎn)因素的增加可能在心血管疾病的發(fā)生中起重要作用。病例對(duì)照研究顯示[20]，AD 患者，尤其是中重度AD 患者伴發(fā)心血管疾病的患病率較非AD 患者增高，但是該病的影響和風(fēng)險(xiǎn)較銀屑病伴發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)小。AD 患者的生活方式可影響心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如吸煙、飲酒、抑郁等增加CVD 的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)[21]，成人AD 患者的冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死和充血性心臟病的發(fā)生率顯著較高，在國(guó)家健康訪問調(diào)查中，心絞痛、卒中和外周血管疾病的發(fā)生率也增加。另外，美國(guó)和亞洲[22-24]的研究也報(bào)告了心血管事件與AD 的相關(guān)性，但在相同的人群背景下，影響效應(yīng)仍存在相當(dāng)大的差異。

7 AD 伴發(fā)感染性心內(nèi)膜炎

有報(bào)告還表明AD 與感染性心內(nèi)膜炎之間存在相關(guān)性[25、26]。但僅有少數(shù)病例報(bào)告將AD 加重與感染性心內(nèi)膜炎聯(lián)系起來。雖然許多微生物可引起感染性心內(nèi)膜炎，但金黃色葡萄球菌約占50%，它通常是引起皮膚膿腫和留置靜脈的病原體[27]。盡管目前相關(guān)研究較少，但還需注意中重度AD 患者在留置靜脈時(shí)發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，AD 不僅可伴發(fā)哮喘、過敏性鼻炎等癥，基于對(duì)特應(yīng)性皮炎伴發(fā)非過敏相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)，以便臨床醫(yī)護(hù)人員為AD 患者提供更好的治療或預(yù)防措施，對(duì)疾病有更好的理解。