新療法治療斑禿的進(jìn)展

譚紅梅，郭 蕓※，張佩蓮

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650101；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650021）

斑禿（Alopecia areata,AA）是皮膚科常見(jiàn)病，目前發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。傳統(tǒng)的治療方法如糖皮質(zhì)激素、米諾地爾、免疫抑制劑等均不能完全滿足臨床治療需要，近年來(lái)激光技術(shù)不斷發(fā)展，在臨床上的使用越來(lái)越廣泛，新的功能也不斷被發(fā)現(xiàn)，有專家學(xué)者將其應(yīng)用于AA 治療。此外，一些傳統(tǒng)的治療免疫性疾病的藥物、細(xì)胞因子等也被發(fā)現(xiàn)對(duì)AA 治療有效。這些新興治療方法包括Janus 激酶（JAK）抑制劑、308 nm 準(zhǔn)分子激光、PUVA、紅外線、剝脫性及非剝脫性點(diǎn)陣激光、細(xì)胞因子、磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑、富血小板血漿療法（PRP）等。

1 Janus 激酶（JAK）抑制劑

JAK-STAT 是一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，許多不同的促炎信號(hào)通路在其上匯合。細(xì)胞因子通過(guò)JAK-STAT 途徑將信號(hào)從膜受體轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核[1]。在自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制中，細(xì)胞因子起到重要的作用。小分子JAK 抑制劑通過(guò)阻斷該通路使AA的治療成為可能。一項(xiàng)兩中心開(kāi)放性單臂試驗(yàn)[2]使用檸檬酸托法替尼治療脫發(fā)＞50%，全禿（AT）和普禿（AU）的66 名患者，64%的患者對(duì)治療有反應(yīng)，但所有應(yīng)答者在停藥后約2 個(gè)月開(kāi)始再次脫發(fā)，提示使用該藥治療AA 可能需要維持治療。有實(shí)驗(yàn)顯示[3]針對(duì)中重度AA 給予口服魯索替尼取得完全或部分毛發(fā)再生并無(wú)明顯副作用。而局部外用JAK抑制劑[4]包括2%托法替尼、1%魯索替尼乳膏，大部分病人可實(shí)現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)，但Deeb M 和Beach RA[5]針對(duì)1 名嚴(yán)重AA 外用0.6%魯索替尼霜（ruxolitinib）治療3.5 個(gè)月并未觀察到明顯療效，提示治療上存在差異跟個(gè)體因素、藥物濃度及治療時(shí)間長(zhǎng)短等可能相關(guān)。JAK 抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是感染、過(guò)敏、輕微胃腸道癥狀等，但長(zhǎng)期的不良反應(yīng)仍不明確。目前，JAK 抑制劑治療AA 已較成熟，一般多用于中重度常規(guī)治療無(wú)效的AA 患者。使用該類藥物較常見(jiàn)的是口服托法替尼，但目前此類藥物仍未被批準(zhǔn)用于AA 的治療當(dāng)中。使用該類藥物時(shí)仍需注意藥物相關(guān)副作用如骨髓抑制及潛在的感染等。

2 富血小板血漿療法（PRP）

富血小板血漿富含多種生長(zhǎng)因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，這些因子對(duì)毛囊細(xì)胞生長(zhǎng)周期有顯著影響，可刺激分化增殖和毛囊生長(zhǎng)。Dr.Sukhbir Singh 等[6]對(duì)20 例AA 患者進(jìn)行前瞻性研究，所有患者行PRP 治療6 個(gè)月，均取得滿意療效，1 年隨訪期僅有一人出現(xiàn)復(fù)發(fā)。El Taieb MA 等[7]將90 名AA 患者分為PRP 組、5%米諾地爾組及空白對(duì)照組，每組30 例，療程為3 個(gè)月，結(jié)果顯示PRP 及5%米諾地爾對(duì)斑片狀A(yù)A 較普禿、匍匐性AA 等效果更好，而對(duì)全禿無(wú)效，但PRP 組毛發(fā)生長(zhǎng)較快，且短毛、黃點(diǎn)征、營(yíng)養(yǎng)不良性毛發(fā)較其他兩組更少，空白對(duì)照組僅有30%患者毛發(fā)生長(zhǎng)且全部為斑片狀A(yù)A。PRP 可考慮作為輕度AA 的一種治療選擇。

3 308nm 準(zhǔn)分子激光

308 準(zhǔn)分子激光即氯化氙準(zhǔn)分子激光，屬連續(xù)性的脈沖氣體激光，為一種新型光療方法，其作用機(jī)制與誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生等途徑發(fā)揮治療作用有關(guān)。Ji Won Byun[8]將10 例AA 患者進(jìn)行自身對(duì)照，將308nm 準(zhǔn)分子激光應(yīng)用有無(wú)分為治療組和對(duì)照組，結(jié)果顯示應(yīng)用308nm 治療組毛發(fā)數(shù)及毛發(fā)直徑較對(duì)照組好。Fenniche S 等[9]對(duì)1 名難治性的5 歲AA 患者外用Khellin（屬于呋喃色酮光敏劑）聯(lián)合308nm 準(zhǔn)分子治療3 個(gè)月，結(jié)果顯示頭發(fā)完全再生，隨訪1 年無(wú)復(fù)發(fā)。308nm 準(zhǔn)分子激光聯(lián)合外用藥物或口服藥物可取得較好療效[10]。不良反應(yīng)主要為短暫的疼痛、紅斑、瘙癢。這說(shuō)明308nm準(zhǔn)分子光/激光可作為治療AA 的選擇之一，聯(lián)合治療可能效果更佳。

4 PUVA

能抑制CD8T 細(xì)胞的活化，抑制其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)從而達(dá)到治療AA 的目的。Delamere 等[11]采用局部外用8-甲氧補(bǔ)骨脂素（8-MOP）后照射長(zhǎng)波UVA治療AA，取得滿意療效。印度學(xué)者[12]針對(duì)15 名難治性嚴(yán)重AA 患者（其中2 例失訪）（脫發(fā)面積＞70%，包括全禿及普禿）脫發(fā)區(qū)包裹浸濕8-甲氧基補(bǔ)骨脂素溶液的毛巾后于陽(yáng)光下暴露治療，每周3 天，持續(xù)6 個(gè)月，結(jié)果顯示有11 名AA 患者出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)，副作用很小，包括輕度刺激、紅斑、色素沉著和脫屑。因PUVA 具有潛在致癌性，故不適合于AA 患者長(zhǎng)期治療，而印度學(xué)者的改良PUVA 或許可以降低這種風(fēng)險(xiǎn)，從而為難治性AA 患者提供更安全的療法。

5 非剝脫性點(diǎn)陣激光

目前發(fā)現(xiàn)該類激光用于斑禿治療主要有兩種波長(zhǎng)，即餌玻璃激光1 540nm 和1 550nm。非剝脫性點(diǎn)陣激光可用于AA 的治療，其機(jī)制可能是激光引起局部血流增加及直接刺激真皮乳頭層等從而刺激毛發(fā)再生。劉輝峰等[13]比較1 550nm 非剝脫點(diǎn)陣激光聯(lián)合醋酸曲安奈德注射液皮損內(nèi)注射治療與單純醋酸曲安奈德注射液皮損內(nèi)注射治療AA 的臨床療效，結(jié)果表明聯(lián)合治療組較單純治療AA 療效顯著。此外，尚有學(xué)者[14]針對(duì)包含普禿及全禿的8 名患者使用1 550 nm 鉺玻璃激光器聯(lián)合5%復(fù)方米諾地爾酊治療，激光采用低能量高密度的參數(shù)模式：（10 ～15）mJ，總強(qiáng)度為300 點(diǎn)/cm2，治療總療程為3 個(gè)月，結(jié)果顯示有6 例患者出現(xiàn)不同程度的毛發(fā)生長(zhǎng)。此外尚有1 540nm 鉺玻璃激光治療斑禿的對(duì)比研究，顯示非剝脫性點(diǎn)陣激光聯(lián)合治療顯示出更好的臨床效果，且不良反應(yīng)輕微[15]。

6 剝脫性點(diǎn)陣激光

以CO2點(diǎn)陣激光為代表，是一種波長(zhǎng)為10 600nm的剝脫性點(diǎn)陣激光。其治療AA 原理與非剝脫性點(diǎn)陣激光基本相同，但剝脫性點(diǎn)陣激光能形成微小細(xì)孔，穿透深，形成透皮給藥系統(tǒng)，便于藥物滲透[16]。譚帥等[17]將30 例（60 處皮損）多發(fā)性AA 患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組15 例（30 處皮損）。治療組患者給予CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏外用治療，對(duì)照組患者僅給予0.1%他克莫司軟膏外用治療。方法：超脈沖CO2點(diǎn)陣激光器（成都國(guó)雄光電技術(shù)有限公司）照射，參數(shù)為能量7.0mJ，點(diǎn)間距1 mm，2 周1 次；治療后立即予0.1%他克莫司軟膏（普特彼，安斯泰來(lái)制藥有限公司）外用治療，總療程3 個(gè)月。不良反應(yīng)主要為激光治療后有短暫的燒灼刺痛感，治療區(qū)輕微紅腫，無(wú)滲出，無(wú)需特殊處理。結(jié)果顯示CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏外用組優(yōu)于單用藥物治療組。有國(guó)外學(xué)者[18]針對(duì)10 例產(chǎn)生耐藥性（至少經(jīng)過(guò)2 次及以上治療失敗）的AA 患者（有效8 例）采用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合曲安奈德局部治療，（3 ～4）周1 次，總共（4 ～8）次，激光參數(shù)：（50 ～60）mJ/cm2，密度：100 個(gè)微熱損傷柱（MTZ）/cm2，結(jié)果顯示7 例患者脫發(fā)區(qū)全部或幾乎全部毛發(fā)生長(zhǎng)，僅有1 例患者經(jīng)過(guò)4 次治療仍無(wú)反應(yīng)，所有患者均能耐受治療，并無(wú)明顯不良反應(yīng)。單獨(dú)的CO2點(diǎn)陣激光并不能顯著刺激AA 患者脫發(fā)區(qū)內(nèi)終毛生長(zhǎng)，且關(guān)于CO2點(diǎn)陣激光治療AA，目前已有相關(guān)的技術(shù)指南[19]。

7 阿普斯特（apremilast）

屬于小分子磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑，可調(diào)節(jié)cAMP 水平，從而調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素12（IL-12）、干擾素γ（IFN-γ）、IL-8 和IL-10 水平。有實(shí)驗(yàn)表明[20]阿普斯特治療15 例AA 患者（無(wú)普禿及全禿），所有患者均顯示不同程度的毛發(fā)再生，不良反應(yīng)主要有胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉。此實(shí)驗(yàn)結(jié)果與人源化的AA 小鼠模型[21]觀察到阿普斯特可使毛發(fā)生長(zhǎng)結(jié)果一致。但也有實(shí)驗(yàn)表明[22]阿普斯特缺乏療效。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在差異可能是阿普斯特僅對(duì)輕度的AA患者治療有效，且人源化AA 小鼠模型不能夠準(zhǔn)確構(gòu)建人類機(jī)體AA 發(fā)病機(jī)制也可能造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在差異。阿普斯特對(duì)AA 的治療作用仍需大量臨床樣本研究進(jìn)行評(píng)估。

8 其他

有研究發(fā)現(xiàn)[23]低劑量IL-2 治療嚴(yán)重AA 能夠產(chǎn)生療效且不良反應(yīng)小，主要有虛弱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹和注射部位局部反應(yīng)。但I(xiàn)L-2 在AA 發(fā)病機(jī)制中扮演的角色目前尚不十分清楚，而且大樣本的臨床研究也未見(jiàn)報(bào)道。此外，有回顧性分析[24]顯示他汀類藥物辛伐他?。?0mg）/依折麥布（10mg）（S/E）治療AA 有效，但個(gè)別患者出現(xiàn)了肌肉痙攣、心悸情況，建議作為一線、二線單藥療法或作為MTX 的輔助治療。另一實(shí)驗(yàn)顯示S/E 治療AA 結(jié)果喜憂參半[25]。

目前斑禿治療方法已呈現(xiàn)出多樣化，在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上如效果不佳，可考慮選擇新的治療方法，并且根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、分類等進(jìn)行選擇，輕度AA 可選擇PRP，而中重度或者治療抵抗患者可選擇JAK抑制劑，結(jié)合科室條件可考慮聯(lián)合308nm 準(zhǔn)分子光/激光、點(diǎn)陣激光等。由于阿普斯特、低劑量白介素-2、他汀類藥物臨床研究較少以及療效并不確切，因此，不作為新療法的首選考慮。而改良型PUVA也許可以規(guī)避傳統(tǒng)治療方法可能的致癌性，對(duì)于經(jīng)濟(jì)較貧困地區(qū)或者有宗教信仰的人群不失為一種好的選擇。