依達(dá)拉奉對(duì)認(rèn)知障礙作用的研究進(jìn)展

許墨菊，李戰(zhàn)永

依達(dá)拉奉（edaravone，Eda）是目前臨床治療缺血性腦血管病的常用藥。Eda可清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化，抑制腦細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷，從而抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，減輕腦水腫，保護(hù)缺血/缺氧的神經(jīng)元，改善急性卒中后患者的運(yùn)動(dòng)功能，抑制卒中病情進(jìn)展。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，Eda對(duì)急慢性腦缺血/缺氧、阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）、手術(shù)、創(chuàng)傷、慢性束縛應(yīng)激等多種原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能障礙均可能具有預(yù)防和改善作用，本文就此予以綜述。

1 依達(dá)拉奉與血管性認(rèn)知障礙

腦缺血/缺氧可引起缺血性腦血管病和腦白質(zhì)損傷，通過細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和神經(jīng)元的組織學(xué)改變導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)元死亡[1-2]，此外，腦缺血時(shí)海馬區(qū)神經(jīng)元的形態(tài)和功能發(fā)生明顯改變，突觸可塑性發(fā)生變化，從而出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶能力下降[3]。腦缺血時(shí)的氧化應(yīng)激水平提高可引起海馬血管重塑，表現(xiàn)為海馬內(nèi)血管管腔狹窄和微血管平滑肌增厚，進(jìn)而影響空間記憶功能[4-5]。

多數(shù)研究提示，預(yù)防性給予Eda可改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦缺血后的認(rèn)知功能。Sun等[6]應(yīng)用成年雄性C57BL/6小鼠制備短暫的缺氧/缺血損傷模型，用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)測(cè)試小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與腹腔注射生理鹽水比較，短暫腦缺氧/缺血損傷前1 h給予Eda（4.5 mg/kg）腹腔注射可明顯降低小鼠的逃避潛伏期時(shí)長(zhǎng)和增加穿越目標(biāo)象限次數(shù)的百分比，提示Eda可預(yù)防短暫腦缺氧/缺血損傷引起的小鼠學(xué)習(xí)能力下降；Lu等[7]研究證實(shí)，在沙鼠短暫腦缺血前30 min腹腔注射給予Eda（3 mg/kg），可顯著抑制缺血腦組織的脂質(zhì)過氧化和DNA損傷，減輕神經(jīng)元損傷，明顯改善沙鼠腦缺血后72 h的記憶障礙。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腦缺血急性期或慢性期給予Eda，均可改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的認(rèn)知障礙。有研究證明，應(yīng)用Eda治療缺氧/缺血性腦病大鼠2 d，模型大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力能得到明顯恢復(fù)[8]。Ueno等[9]通過雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎制備慢性腦低灌注大鼠模型，證實(shí)腦缺血后腹腔注射Eda能抑制腦白質(zhì)中4-羥基-2-壬烯醛修飾蛋白和8-羥基脫氧鳥苷的積累，減少少突膠質(zhì)細(xì)胞的丟失，從而減輕腦白質(zhì)病變和血管內(nèi)皮損傷，改善慢性腦缺血大鼠的空間記憶功能。Zhang等[10]應(yīng)用Eda治療慢性腦低灌注誘導(dǎo)的血管性癡呆大鼠，發(fā)現(xiàn)Eda可使腦缺血大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元形態(tài)明顯改善，核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）陽性細(xì)胞數(shù)明顯增加，表明Eda能對(duì)抗慢性腦低灌注誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和認(rèn)知障礙。另外，有研究顯示，Eda治療5周可增加慢性腦缺血大鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性、降低乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）活性、減少總活性氧（reactive oxygen species，ROS）的含量，降低腦內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，使慢性腦缺血大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元形態(tài)得到明顯改善，從而改善慢性腦低灌注誘導(dǎo)的血管性癡呆大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶障礙和恐懼記憶缺陷[11]。

目前的研究認(rèn)為，Eda改善腦缺血/缺氧后的認(rèn)知障礙的機(jī)制，可能與以下因素有關(guān)：①抑制氧化應(yīng)激，清除自由基。Eda可通過增加SOD活性，降低MDA、LDH和ROS的含量，降低缺血/缺氧腦組織內(nèi)的氧化應(yīng)激水平[11-12]；通過激活與細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2相關(guān)的Nrf2信號(hào)通路，提高內(nèi)源性抗氧化劑SOD活性和血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）水平，降低海馬內(nèi)MDA含量，提高抗氧化防御系統(tǒng)的功能[10]。②促進(jìn)海馬中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)[13]。Eda通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化，誘導(dǎo)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的磷酸化，進(jìn)而調(diào)節(jié)海馬內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因的表達(dá)。③抑制缺血誘導(dǎo)的海馬鈣-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的失活，增加海馬齒狀回顆粒下區(qū)雙皮質(zhì)素陽性神經(jīng)元前體細(xì)胞數(shù)[13]。恢復(fù)腦低灌注大鼠海馬中N-甲基-D-天冬氨酸受體2A/B、突觸后致密蛋白（postsynaptic density，PSD）95和PSD93等多種突觸蛋白的水平[11]。④通過抑制炎癥反應(yīng)，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而對(duì)海馬發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Eda可以降低局灶性腦缺血后炎癥細(xì)胞因子如IL-1β和TNF-α的水平，抑制膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá)[12]。⑤下調(diào)細(xì)胞凋亡蛋白酶3蛋白的表達(dá)，通過抑制腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosis factor related apoptosis-induced ligand，TRAIL）受體及其信號(hào)通路減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，降低缺血/缺氧性腦損傷引起的神經(jīng)功能損害，提高認(rèn)知能力[14]。

2 依達(dá)拉奉改善阿爾茨海默病所致認(rèn)知障礙

鏈脲佐菌素和β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）均可作為誘導(dǎo)劑用于制備大鼠AD模型[15-16]。研究證實(shí)，Eda口服或腹腔注射給藥均可改善腦室內(nèi)注射鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的大鼠認(rèn)知障礙[17-18]。Aβ可通過多種生物學(xué)機(jī)制損傷神經(jīng)細(xì)胞，包括氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)改變和促進(jìn)神經(jīng)元凋亡等。在腹腔注射Aβ之前或之后給予Eda，均可顯著減少Aβ沉積，減輕氧化應(yīng)激，減弱下游的病理變化，包括Tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)膠質(zhì)激活、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元丟失、突觸功能障礙等，并可挽救Aβ誘導(dǎo)的AD小鼠的行為缺陷，改善小鼠的AD樣病理變化和記憶缺陷[19]。在先后使用Aβ和Eda注射大鼠右側(cè)海馬齒狀回的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)Eda可改善AD大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶缺陷[20]。

臨床研究結(jié)果表明，Eda能減輕AD患者的認(rèn)知障礙[21-22]。Eda能夠通過增強(qiáng)氧自由基代謝能力、降低氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)來改善AD患者的神經(jīng)損傷及臨床癡呆狀況[23]。在應(yīng)用多奈哌齊進(jìn)行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用Eda注射液（30 mg，2次/日）治療輕中度AD患者，治療后第3周、第6周，Eda治療組的臨床癡呆程度量表評(píng)分顯著優(yōu)于單純多奈哌齊組，表明Eda治療輕中度AD有效[24]。

3 依達(dá)拉奉改善術(shù)后或創(chuàng)傷性認(rèn)知障礙

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（p o s top er at ive cognitive dysfunction，POCD）是一種臨床綜合征，其特征是術(shù)后患者的認(rèn)知能力下降。研究發(fā)現(xiàn)，Eda可通過減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來預(yù)防腹部手術(shù)誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減少小鼠術(shù)后海馬神經(jīng)元的丟失，從而預(yù)防腹部手術(shù)引起的小鼠認(rèn)知障礙[25]。在觀察Eda對(duì)單側(cè)腎切除手術(shù)加脂多糖誘導(dǎo)的POCD大鼠的保護(hù)作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)Eda通過激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路發(fā)揮抗氧化應(yīng)激和抗炎作用，可明顯改善POCD大鼠空間記憶和工作記憶障礙[26]。臨床研究也證實(shí)，Eda具有高血腦屏障通透性，Eda預(yù)處理可減輕頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)患者POCD的發(fā)展，預(yù)防認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[27]。

軸突損傷是創(chuàng)傷性腦損傷的特征之一，是創(chuàng)傷性后認(rèn)知功能障礙的主要原因。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠創(chuàng)傷性腦損傷后24 h，給予靜脈注射Eda（3.0 mg/kg）可顯著抑制大腦皮質(zhì)、胼胝體和海馬中的軸突損傷和氧化應(yīng)激，從而預(yù)防創(chuàng)傷性腦損傷后記憶缺陷[28]。有研究表明，經(jīng)尾靜脈注射不同劑量的Eda（5 mg/kg、10 mg/kg），均可使創(chuàng)傷性腦損傷大鼠腦組織的損傷程度下降，學(xué)習(xí)和記憶功能顯著提高，其機(jī)制與抑制嚴(yán)重腦外傷后ERK1/2通路的減弱和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抑制早期損傷后p38MAP信號(hào)的激活，降低細(xì)胞凋亡蛋白酶3的表達(dá)有關(guān)[29-30]。

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是指經(jīng)歷潛在的危及生命的創(chuàng)傷性事件后，個(gè)體延遲出現(xiàn)和持續(xù)存在的一定程度的精神障礙。PTSD可引起焦慮、注意力不集中、易怒等精神癥狀，嚴(yán)重者還可影響睡眠、社交、日?；顒?dòng)等，往往伴隨受損個(gè)體短期和長(zhǎng)期記憶的損害[31-32]。突觸損傷與PTSD有關(guān)，PTSD的特征是海馬、杏仁核和其他大腦區(qū)域的細(xì)胞凋亡增加[33]。Eda可以減輕應(yīng)激誘導(dǎo)的還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽的比例降低，防止海馬中谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶的活性降低，對(duì)抗氧化型谷胱甘肽和硫代巴比妥酸反應(yīng)性物質(zhì)水平的增加，從而改善PTSD相關(guān)的氧化應(yīng)激和認(rèn)知障礙[34]。

4 依達(dá)拉奉對(duì)其他原因所致認(rèn)知障礙的作用

有關(guān)依達(dá)拉奉對(duì)其他原因所致認(rèn)知障礙的影響，目前只有少量報(bào)道。腦室內(nèi)出血時(shí)，血液中鐵在腦損傷過程中起關(guān)鍵作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Eda可通過減少室管膜纖毛和神經(jīng)元損傷、抑制氧化應(yīng)激和激活受損腦組織的Nrf2/HO-1信號(hào)通路，抑制FeCl3誘導(dǎo)的腦水腫和脂質(zhì)過氧化，減輕神經(jīng)功能損傷，改善大鼠腦室內(nèi)出血誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)和記憶障礙[35-36]。顱腦放射治療后的認(rèn)知功能障礙與神經(jīng)干細(xì)胞或祖細(xì)胞增殖介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和海馬神經(jīng)元損傷有關(guān)。體外研究證實(shí)，Eda可以保護(hù)人類神經(jīng)干細(xì)胞免于放射性損傷，并恢復(fù)其在照射后的分化能力，提示Eda對(duì)經(jīng)顱放射治療后認(rèn)知障礙有潛在的改善作用[37]。此外，Eda可通過抑制氧化-亞硝化應(yīng)激、抑制神經(jīng)炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激級(jí)聯(lián)，改善慢性束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷和焦慮-抑郁樣行為[38]，阻止順鉑誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙[39]。有研究者應(yīng)用Eda聯(lián)合高壓氧治療一氧化碳中毒慢性期的患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組認(rèn)知功能和日?；顒?dòng)評(píng)分優(yōu)于單純高壓氧治療組，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該項(xiàng)研究入組病例較少（n=25），因此需要進(jìn)一步的研究來闡明Eda是否可改善一氧化碳中毒引起的慢性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[40]。

綜上所述，Eda對(duì)于改善血管性癡呆、阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能方面具有積極作用。此外，對(duì)其他原因（如手術(shù)、創(chuàng)傷、腦室內(nèi)出血、應(yīng)激等）導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙，也具有潛在的治療價(jià)值。Eda與卒中后認(rèn)知障礙的研究，盡管臨床已有不少報(bào)道，但目前仍缺乏大樣本的數(shù)據(jù)支持。另一方面，Eda在治療其他神經(jīng)性病變，如顱內(nèi)小血管病變、肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森病、腦萎縮等伴隨的認(rèn)知缺陷，以及藥物中毒、一氧化碳中毒、外周器官嚴(yán)重病變并發(fā)腦?。ǜ涡阅X病、肺性腦病等）所致認(rèn)知障礙方面，目前尚缺乏研究資料。Eda在預(yù)防和改善認(rèn)知功能障礙方面有待更深入和廣泛的研究。

【點(diǎn)睛】動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究提示依達(dá)拉奉可以通過多種機(jī)制改善腦缺血缺氧導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙，而且在改善創(chuàng)傷、手術(shù)、阿爾茨海默病等多種病因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙方面也有潛在應(yīng)用價(jià)值。